溫腎養肝方早期干預便秘對帕金森疾病的修飾作用*

唐莉莉 ，陳 暢 ，陸 艷 ，梁 艷 ，唐娟娟 ，趙 楊△

1南京中醫藥大學第三附屬醫院，江蘇 南京 210001；2南京中醫藥大學基礎醫學院

尋找能夠延緩疾病進程，具有神經保護、疾病修飾作用的藥物是目前抗帕金森藥物研究的重要方向。研究［1］顯示，帕金森病早期進展尤甚；臨床實驗［2］顯示，一些藥物可能有疾病修飾作用，早期帕金森病藥物治療可能使患者獲益。文獻研究［3］發現便秘與帕金森之間有千絲萬縷的聯系，同時以震顫為主的帕金森患者的便秘發生率較其他患者高，而便秘又會加劇疾病進展。為此本研究以便秘為切入點，對伴有便秘而且以震顫為主的帕金森患者進行中藥干預，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經南京中醫藥大學第三附屬醫院倫理委員會批準，選擇2015年7月至2017年4月在南京中醫藥大學第三附屬醫院腦科門診就診及腦病中心住院的帕金森患者。估算樣本量68例(預計脫落率10%)［4］，治療組3例脫落，實際入組32例；對照組3例脫落，實際入組30例。2組患者基線資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 帕金森病便秘嚴重度診斷標準 參考國外文獻［5］，以克利夫蘭量表(CCS)各項分值積累至15分為界：CCS＜15分為非嚴重性便秘；CCS大于或等于15分為嚴重性便秘。

1.3 納入標準 納入：1)符合帕金森病診斷標準［5］，H～Y 量表分期 1～2.5級者；2)發病前有便秘病史(便秘程度參考CCS評分，為非嚴重性便秘)、或者疾病特點以震顫為主者；3)年齡40～85歲；4)帕金森用藥患者劑量及病情穩定時間在1個月以上者；5)知情同意者。

1.4 排除標準 排除：1)H～Y量表分期＞3級者；2)帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征等患者；3)伴有癡呆、精神障礙等無法交流患者；4)嚴重肝腎功能障礙者；5)過敏體質者；6)近期曾參加其他臨床試驗者；7)研究者判斷其依從性差，不能嚴格執行治療方案者。

1.5 治療方法 2組患者抗帕金森基礎用藥不變，治療組在此基礎上采用溫腎養肝方，藥物組成：肉蓯蓉15g，炒白芍15 g，烏藥10 g，益智仁12 g，炒山藥 20 g，鉤藤(后下)10 g等。1劑/d，分2次口服。1個療程4周，2個療程后觀察2組療效。鼓勵患者多飲水(建議每日達1 500 mL以上)。

1.6 觀察指標 治療前及治療后對患者進行帕金森非運動癥狀評價量表(NMSS)評分，帕金森病問卷-39(PDQ-39)評分、左旋多巴等效劑量(LED)、CCS評分、HY分期、便秘患者生活質量表(PAC-QOL)評分；其中LED計算方法參照 Tomlinson CL 等［6］計算的方法。

1.7 安全性指標 前期臨床預試驗中無不良事件發生［7］，本研究主要監測肝、腎功能。

1.8 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件分析數據，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PDQ-39和NMSS評分 PDQ-39評分：治療組治療前、后比較差異有統計學意義(P＜0.01)，對照組治療前、后比較差異無統計學意義(P＞0.05)；2組治療后比較，治療組評分顯著降低，差異有統計學意義(P＜0.01)。NMSS評分：治療組治療前、后比較差異有統計學意義(P＜0.05)，對照組治療前、后比較差異無統計學意義(P＞0.05)；2組治療后比較，治療組評分降低，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 2組患者NMSS和PDQ-39總分變化情況比較(±s) 分

表2 2組患者NMSS和PDQ-39總分變化情況比較(±s) 分

注：與本組治療前比較，＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01；與對照組治療后比較，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

組別 例數 時間 PDQ-39評分 NMSS評分治療組 32 治療前 37.87±19.28 56.83±34.79治療后 24.01±14.13＊＊## 40.18±30.28＊#對照組 30 治療前 37.69±19.31 56.76±29.12治療后 36.21±18.63 52.15±21.47

2.2 LED及CCS、H-Y分期變化情況

2.2.1 LED、H-Y分期 治療組治療后LED減少、H-Y分期縮短，差異具有統計學意義(P＜0.05)；對照組治療后LED、H-Y分期變化不明顯(P＞0.05)。2組治療后LED及H-Y分期比較差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.2.2 CCS評分 治療組治療后CCS評分減少，差異具有統計學意義(P＜0.01)；對照組治療后CCS評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)。2組治療后比較差異有統計學意義(P＜0.01)，見表3。

表3 2組患者LED、CCS和H-Y分期變化情況比較(±s)

表3 2組患者LED、CCS和H-Y分期變化情況比較(±s)

注：與本組治療前比較，＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01；與對照組比較，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

組別 例數 時間 LED/mg CCS/分 H-Y分期/級治療組 32 治療前 376.15±243.10 13.62±1.69 2.01±0.93治療后 311.72±157.50＊# 9.53±2.23＊＊## 1.69±0.78＊#對照組 30 治療前 376.25±286.14 13.06±1.51 1.98±1.05治療后 368.61±185.62 11.81±2.49 1.82±0.98

2.3 PAC-QOL量表評分 2組治療后PAC-QOL量表評分均較前下降。治療組患者生理、社會心理評分下降顯著(P＜0.05)，2組治療后組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)；治療組治療后擔憂、滿意度評分下降顯著(P＜0.01)，2組治療后組間比較差異有統計學意義(P＜0.01)；對照組治療后各評分差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 2組患者PAC-QOL量表評分比較(±s) 分

表4 2組患者PAC-QOL量表評分比較(±s) 分

注：與本組治療前比較，＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01；與對照組比較，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

組別 例數 時間 生理 社會心理 擔憂 滿意度 總分治療組 32 治療前 8.72±3.10 19.03±5.93 32.53±8.47 14.43±3.32 72.46±10.51治療后 5.29±2.98＊# 13.89±4.61＊# 18.41±5.50＊＊## 7.17±2.47＊＊## 45.84±8.27＊#對照組 30 治療前 8.43±2.78 18.12±6.43 32.73±8.32 13.91±3.78 69.60±9.78治療后 5.49±2.44 14.51±3.78 27.56±5.71 11.04±5.39 61.23±8.65

3 討論

帕金森病常見的非運動癥狀之一為便秘。腸道菌群失調與胃腸道功能紊亂關系密切［8］，“腦-腸軸”是近期醫學界關注的熱點。很多帕金森患者發病前已有便秘癥狀。相關研究［9-10］發現53.8%的帕金森患者便秘出現在運動癥狀之前，便秘病程不固定。Jellinger K等［11］研究顯示出現便秘癥狀至確診帕金森的平均時間可達10年；趙芳芳等［12］研究發現，帕金森病合并便秘患者LED等評分高于無便秘帕金森患者；萬志龍等［13］研究發現，抑郁合并便秘高發于早發型帕金森患者；陳冬勤等［14］證實癥狀波動是帕金森治療過程中最棘手的問題，而帕金森患者便秘發生的獨立危險因素即為癥狀波動，提示帕金森與便秘之間存在千絲萬縷的關系，及早進行積極、有效的干預可提高患者的生活質量，改善帕金森癥狀。

“帕金森疾病修飾治療”的提出建立在“阻止、延緩病情進展、從根本上治療帕金森”的治療目標基礎上［15］?！凹膊⌒揎棥睆V義而言為神經修復，即正常細胞替代即將死亡或已經死亡的神經細胞，狹義指神經保護，其目的為阻止或減緩神經細胞的死亡。神經保護藥物如維生素E、線粒體功能促進劑(大劑量輔酶Q10)、單胺氧化酶B抑制劑(司來吉來、雷沙吉來)，但前期臨床效果不顯著。

《黃帝內經》早有“顫病”的記載，歷代醫籍中記載大量治療顫病的方法，前期臨床實踐顯示［16］，中醫藥在帕金森治療中顯示出一定療效。

“正氣存內，邪不可干”在帕金森病的發病中起著舉足輕重的作用。顫病患者多見強直、行動遲緩，因“腎陽不足，失于溫煦，筋脈失養”。因“腎陽失于固攝”故顫病患者夜尿頻繁、時有流涎；因“腎陽衰、溫照無權，傳送無力”故患者時有便秘；因“心腎陽虛，心神失養”故患者伴發失眠、心煩。溫腎養肝方為我科趙楊教授臨床經驗方，全方主入肝脾腎經，重在固攝腎陽。君藥肉蓯蓉溫補腎陽、益血填髓；臣藥益智仁固精暖腎；烏藥溫腎縮尿；山藥固澀腎精；白芍為佐藥，柔肝養血；鉤藤為使藥平肝熄風止痙。

本研究結果表明，在原有抗帕金森治療方案不變的情況下，加服溫腎養肝方患者CCS、H-Y分期均顯著改善，隨訪發現治療組患者LED逐漸下降，PAC-QOL量表評分治療后改善明顯，患者自發排便次數增加，排便費力感減輕。本研究提示該方能夠改善帕金森病運動癥狀(H-Y評分、LED等效劑量)、非運動癥狀(PDQ-39，NMSS 評分)，尤其便秘癥狀(CCS評分，PAC-QOL)改善明顯。提示盡早進行中藥干預可延緩帕金森疾病的進展，起到神經保護及神經修復作用。