枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產兒原發性呼吸暫停的療效及安全性評價

王曉楠

（丹東市婦女兒童醫院藥劑科，遼寧 丹東 118000）

早產兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是一種常見危重癥，AOP可在出生后1 d發生，但通常見于2～7 d的嬰兒，發病率與胎齡和體質量成負相關。約25%的早產兒體質量＜2500g，在出生后10 d內至少發生1次呼吸暫停，而極低體質量早產（＜1000 g）的發病率高達90%。原發性呼吸暫停的診斷標準參照《實用新生兒學》（第4版）[1]：呼吸暫停時間＞20 s，伴有心率減慢＜100次/分或出現青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下，并排除引起繼發性呼吸暫停的多種病因，包括中樞神經系統疾病、原發肺部疾病、血紅蛋白＜100 g/L、代謝紊亂（低血糖、低血鈣、低血鈉等）、體溫異常及嚴重感染等。呼吸暫停病情危急，反復、長時間發作可導致低氧血癥，致缺氧性腦損傷、顱內出血及呼吸衰竭、肺出血，乃至死亡，需緊急處理。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2015年10月至2016年11月我院新生兒科診斷為原發性呼吸暫停的患兒140例，根據家屬意愿（經濟條件）選擇用藥方案，分為治療組70例和對照組70例。治療組中男38例，女32例；出生體質量（1.85±0.65）kg；胎齡（30.3±2.1）周；呼吸暫停發生時間（2.33±1.59）d。對照組中，男36例，女34例；出生體質量（1.88±0.66）kg；胎齡（30.3±3.2）周；呼吸暫停發生時間（2.26±1.53）d。兩組患兒一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法：兩組患兒均給予常規治療，包括暖箱保暖、監測體溫、體質量、心電監護及維持電解質平衡等，首次發生呼吸暫停給予托背、刺激足底等物理治療。在此基礎上治療組給予枸櫞酸咖啡因注射液（倍優諾，規格為每支1 mL：20 mg，意大利凱西制藥公司），對照組給予氨茶堿注射液治療。①咖啡因組：首劑給予負荷劑量枸櫞酸咖啡因20 mg/kg[相當于咖啡因堿10 mg/kg]，靜脈緩慢輸注30 min，24 h后維持劑量5 mg/（kg·d），緩慢靜脈輸注30 min，如在維持階段應答不充分的患者，可增加維持劑量至10 mg/（kg·d）。②氨茶堿組：氨茶堿負荷量為5 mg/（kg·次），以后2 mg/（kg·次），每12 h一次，靜脈緩慢輸注20 min。給藥時間：呼吸暫停消失后5～7 d停用。胎齡小的早產兒也可持續用藥到胎齡34周未發生呼吸暫停后5～7 d停用，治療期間如呼吸暫停仍反復發作在原有用藥基礎上給予機械通氣治療。

1.3 療效判斷：用藥24 h后呼吸暫停消失為顯效，用藥24 h后呼吸暫停發作次數減少（＜3次/天）為有效，用藥24 h后呼吸暫停仍反復發作為無效（≥3次/天）。

1.4 統計學處理：應用SPSS（17.0版）軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（±s），均數比較用t檢驗，計數資料以例（%）表示，計數資料組間比較行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

治療組應用枸櫞酸咖啡因注射液，對照組應用氨茶堿靜脈輸注。觀察兩組療效及不良反應。見表1和表2。

表1 兩組患兒臨床療效比較（%）

表2 兩組患兒不良反應發生情況比較

3 討 論

早產兒原發性呼吸暫停的發生主要與早產兒呼吸中樞發育不成熟和呼吸系統解剖結構發育不完善有關[2]。原發性呼吸暫停的神經性機制尚不完全清楚，但隨著神經系統的發育成熟，原發性呼吸暫停可以消失，所以應該認為原發性呼吸暫停是一種發育障礙，而不應該是一種疾病狀態。

目前治療原發性呼吸暫停最基礎的藥物是甲基黃嘌呤類，雖然臨床上尚有使用納洛酮，但仍屬于經驗用藥，缺乏循證醫學支持。氨茶堿和咖啡因同屬甲基黃嘌呤類藥物，是非選擇性腺苷受體拮抗劑，通過刺激呼吸中樞，提高分鐘通氣量和機體對二氧化碳的敏感性以及神經呼吸驅動力，增強膈肌收縮力。但氨茶堿治療安全范圍窄，治療濃度和中毒濃度較為接近，需嚴密監測血藥濃度。與氨茶堿相比，咖啡因半衰期長、生物利用度高，更易滲透入腦脊液[3]，且血漿濃度波動小，沒有劑量依賴性。咖啡因減少呼吸暫停的同時，減少了對腦部的損傷，同時本品有利尿作用，可以減少肺部滲出，降低肺部阻力，改善了肺功能和氣體交換，提高了肺順應性[4]。咖啡因可以保護神經系統發育[5]。咖啡因還能通過改善氧合來降低病死率、BPD及其他并發癥的發生率[6]。

綜上所述，在治療早產兒原發性呼吸暫停時，枸櫞酸咖啡因注射液較氨茶堿注射液療效更佳，可顯著降低不良反應發生率，且用藥方便（維持量只需每日給藥一次）。治療劑量安全范圍大，基本不需要監測血藥濃度，未發現任何遠期后遺癥，是治療早產兒原發性呼吸暫停的首選藥物，值得臨床廣泛推廣和應用。