孟魯司特鈉聯(lián)合特布他林對(duì)小兒咳嗽變異性哮喘的療效觀察

陳芳

（河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院兒科門(mén)診，河南 南陽(yáng) 473000）

咳嗽變異性哮喘（CVA）是一種以慢性咳嗽為主而無(wú)喘息癥狀和體征的特殊類(lèi)型哮喘[1]，但存在氣道高反應(yīng)性，且癥狀可隨著時(shí)間推移而加重，易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的身體健康。目前小兒CVA的具體病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是由于多種炎癥細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞共同參與所致，高達(dá)35 %～80 %急性哮喘發(fā)作是因上呼吸道病毒感染引起。目前對(duì)小兒CVA常采用特布他林治療，主要藥理機(jī)制是興奮氣道β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶[2]，提高環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量，進(jìn)而抑制內(nèi)源性致痙物質(zhì)的釋放及內(nèi)源性介質(zhì)引起的水腫，最終起到降低血管通透性而達(dá)到平喘的作用。此外，有研究證實(shí)，有效控制炎癥反應(yīng)是治療小兒CVA的關(guān)鍵，孟魯司特鈉為白三烯受體拮抗劑，可與呼吸道I型半胱氨酰白三烯受體特異性結(jié)合，抑制其誘發(fā)的氣道炎癥反應(yīng)，進(jìn)而緩解氣道平滑肌痙攣和收縮，對(duì)小兒CVA的治療具有積極意義。但目前國(guó)內(nèi)鮮有孟魯司特鈉聯(lián)合特布他林治療小兒CVA的報(bào)道。本研究觀察兩藥合用的療效及對(duì)炎性細(xì)胞因子的影響，旨在為臨床提供指導(dǎo)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年11月—2017年3月收治的CVA患兒96例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015版）》中關(guān)于CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡3～12歲；③無(wú)合并嚴(yán)重的心腦血管、肝腎肺等器質(zhì)性疾病；④肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性或呼氣峰流速（PEF）日變異率＞20%；⑤患兒及家屬均自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究涉及藥物過(guò)敏者；②治療期間接受其他治療方案或免疫抑制劑治療者；③合并上呼吸道感染、肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；④合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或消化系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；⑤合并其他嚴(yán)重感染性疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各48例。對(duì)照組男29例，女19例；年齡4～11歲，平均年齡（6.31±2.57）歲；病程1～20月，平均病程（5.83±1.42）月。研究組男30例，女18例；年齡3～12歲，平均年齡（6.38±2.64）歲；病程2～22月，平均病程（6.17±1.60）月。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患兒入院后均接受輔助吸氧、祛痰、解痙、抗感染等常規(guī)對(duì)癥治療，同時(shí)對(duì)照組給予特布他林霧化液（AstraZenecaAB，注冊(cè)證號(hào)：H20140108）吸入治療，體質(zhì)量20 kg以下患兒的劑量為2.5 mg，20 kg以上為5 mg，tid。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉片（杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130047）治療，10 mg，qd，po。兩組均治療4周，如用藥過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則立即停藥。隨訪1年，記錄復(fù)發(fā)次數(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療總有效率；②比較兩組治療前后（嗜酸粒細(xì)胞（EOS）、腫瘤壞死因子 （TNF）-α及免疫球蛋白（Ig）E水平；③比較兩組治療前后用力肺活量（FVC）、一秒用力呼氣容積（FEV1）和FEV1/FVC水平；④比較兩組復(fù)發(fā)情況；⑤比較兩組口腔潰瘍、惡心嘔吐、皮疹及頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法

參考相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道以癥狀改善程度作為療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為①治愈：咳嗽7 d內(nèi)消失，F(xiàn)EV1≥73.0%預(yù)計(jì)值或較治療前增加＞32.0%；②顯效：咳嗽7 d內(nèi)基本消失或偶有發(fā)作，但可自行緩解，同時(shí)FEV1為55.0 %～73.0 %預(yù)計(jì)值或較治療前增加22.0 %～32.0 %；③有效：咳嗽1周內(nèi)較治療前有所減輕，2～4周內(nèi)基本消失，或雖有咳嗽發(fā)作，但藥物可迅速控制，F(xiàn)EV1較治療前增加12.0%～22.0%；④無(wú)效：經(jīng)治療后癥狀及各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)改善或轉(zhuǎn)為哮喘。

總有效率=治愈率＋顯效率＋有效率。

于治療前后抽取外周靜脈血5.0 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清 EOS、TNF-α 及 IgE 水平，試劑盒由羅氏公司提供，所有步驟均按照試劑盒操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。采用RSFJ1000型肺功能檢測(cè)儀（上海伊沐醫(yī)療器械有限公司）測(cè)定FVC、FEV1和FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

研究組治療總有效率為95.83%，高于對(duì)照組的81.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療總有效率比較

2.2 兩組治療前后EOS、TNF-α及IgE比較

治療前兩組EOS、TNF-α及IgE比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組EOS、TNF-α均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而兩組IgE水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組肺功能指標(biāo)比較

兩組治療前各肺功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組FVC、FEV1和FEV1/FVC水平均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組復(fù)發(fā)情況比較

隨訪1年，對(duì)照組CVA復(fù)發(fā)13例，復(fù)發(fā)率為27.08%；研究組CVA復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為6.25 %，研究組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.50，P=0.01）。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，對(duì)照組為10.42%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且均經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。見(jiàn)表4。

表2 兩組治療前后EOS、TNF-α及IgE比較

表3 兩組肺功能指標(biāo)比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

CVA是一種特殊類(lèi)型哮喘，是引起兒童尤其是學(xué)齡期兒童慢性咳嗽的常見(jiàn)病因[5]，調(diào)查顯示，兒童CVA發(fā)病率占慢性咳嗽的30 %～36 %，且因近年來(lái)空氣污染的加重，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。有報(bào)道稱(chēng)，約1/3的CVA患兒在4～5年的隨訪中轉(zhuǎn)為典型支氣管哮喘。學(xué)術(shù)界主要認(rèn)為CVA是一種由多種炎癥細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞共同參與的氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥，以氣道高反應(yīng)性為特點(diǎn)，EOS、TNF-α等因子釋放炎癥介質(zhì)，最終導(dǎo)致氣道慢性非特異性炎癥，但由于氣道狹窄阻塞程度達(dá)不到引起喘息的水平，故無(wú)典型哮喘的喘息癥狀，而以持續(xù)、反復(fù)咳嗽為主要癥狀。糖皮質(zhì)激素是治療小兒CVA的重要藥物[6]，可通過(guò)多途徑發(fā)揮抑制氣道變性炎癥反應(yīng)的作用，并能降低炎癥細(xì)胞生成及T淋巴細(xì)胞活性，達(dá)到治療CVA的目的。但研究發(fā)現(xiàn)[7]，單用糖皮質(zhì)激素藥物并不能有效治療CVA，長(zhǎng)期使用具有明顯耐藥性，且會(huì)產(chǎn)生免疫抑制，直接影響療效，因此高效且安全的聯(lián)合治療方案，已成為小兒CVA治療趨勢(shì)。

特布他林是目前治療小兒CVA的常用藥物，屬于高選擇性β2受體激動(dòng)劑，可直接作用于支氣管平滑肌，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP含量提高，游離Ca2+水平降低，進(jìn)而抑制黏膜纖毛消除加劇所誘發(fā)的水腫及內(nèi)源性致痙物的釋放，起到舒張氣管、增加纖毛清除能力的作用，最終降低血管通透性而發(fā)揮平喘的功能。但有研究發(fā)現(xiàn)[2]，部分CVA患兒經(jīng)特布他林治療后仍無(wú)法達(dá)到預(yù)期療效，炎性因子水平難以降至正常水平，影響康復(fù)。孟魯司特鈉是一種選擇性白三烯受體拮抗劑，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，它可與呼吸道I型半胱氨酰白三烯受體特異性結(jié)合[8]，還可通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B（NF-кB）、激活子蛋白（AP）-1的活性，阻礙炎性細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而阻斷氣道炎癥反應(yīng)，緩解氣道平滑肌痙攣和收縮。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率為95.83%，明顯高于對(duì)照組的81.25%，同時(shí)治療后FVC、FEV1水平和FEV1/FVC均明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明特布他林與孟魯司特鈉聯(lián)合用藥可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，共同促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸，且能有效改善肺通氣功能，我們考慮這與聯(lián)合用藥抑制過(guò)敏遞質(zhì)釋放，增加纖毛運(yùn)動(dòng)，利于氣道引流通暢有關(guān)。此外，對(duì)兩組炎性細(xì)胞因子水平進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，研究組治療后EOS、TNF-α明顯低于對(duì)照組，提示特布他林聯(lián)合孟魯司特鈉可阻斷炎性細(xì)胞因子的合成分泌途徑，達(dá)到抑制患兒體內(nèi)高炎癥反應(yīng)狀態(tài)的目的。本文對(duì)96例患兒為期1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，研究組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，且均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明聯(lián)合用藥具較高安全性，且預(yù)后較好。

綜上所述，孟魯司特鈉聯(lián)合特布他林治療小兒CVA療效確切，可有效降低EOS、TNF-α等炎性因子水平，促進(jìn)肺功能恢復(fù)，減少?gòu)?fù)發(fā)，且安全性較高。但本研究?jī)H進(jìn)行了短期隨訪，對(duì)兩種藥物聯(lián)合使用的中長(zhǎng)期療效尚有待加大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間加以證實(shí)。