兒童急性淋巴細胞白血病的治療中應用大劑量甲氨蝶呤的不良反應研究

梁宇，王西閣，趙雪蓮，李四保，周玉潔，宋麗麗

（鄭州大學第三附屬醫(yī)院小兒血液科，河南 鄭州 450000）

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia）是一種B淋巴細胞或T淋巴細胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病，目前病因與發(fā)病機制尚不明確，流行病學統(tǒng)計認為，該病與遺傳及家族因素、環(huán)境因素（電離輻射、核輻射、化學物質(zhì)輻射）、染色體數(shù)目和結構異常等有關[1]。我國兒童急性淋巴細胞白血病的發(fā)病率占兒童總白血病的65%以上，高峰發(fā)病年齡為1～10歲，嚴重威脅患兒的生活質(zhì)量和生命健康，引發(fā)越來越多的社會關注[2]。目前臨床主要采用聯(lián)合藥物化療進行治療，治療策略為：誘導緩解治療、鞏固強化治療、維持治療和庇護所（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)及睪丸）治療[3]。化療主要包括采用化療藥物將白血病細胞數(shù)目降到最低，同時鞘內(nèi)注射化療藥物保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]。甲氨蝶呤（MTX）是臨床上治療各種類型白血病的常用藥物，大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）對白血病，尤其針對急性淋巴細胞白血病有較好的治療效果，但存在明顯的劑量依賴性，會引發(fā)不同程度的不良反應。本研究探討采用大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病患兒時發(fā)生不良反應的情況和程度，從循證醫(yī)學的角度尋找甲氨蝶呤的最佳治療量，從而為臨床用藥提供依據(jù)。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年02月-2018年02月我院收治的90例急性淋巴細胞白血病患兒，按隨機數(shù)字表法分為兩組，各45例，對照組男25例，女20例，年齡1.8～12.5歲，平均年齡（5.31±1.06）歲，平均病程（2.95±1.52）月；觀察組男23例，女22例，年齡1.5～11.7歲，平均年齡（4.95±1.47）歲，平均病程（3.07±1.36）月；兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：符合急性淋巴細胞白血病的臨床表現(xiàn)和診斷標準，骨髓涂片中原始/幼稚細胞淋巴細胞比例≥20%（WHO急性白血病最新分類標準）[5]；年齡≤14歲；患者及家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

排除標準：不愿接受此項研究者；存在嚴重的傳染病者；有嚴重的肝腎等重要器官衰竭者[6]。

1.3 方法

首先，兩組均進行常規(guī)誘導治療，在各項指標均良好的狀態(tài)下，開始甲氨碟呤治療。具體做法為：對照組給予小劑量甲氨蝶呤（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字：H31020644）治療，44 h MTX濃度≤10 mmol/L；觀察組給予大劑量MTX治療，44 h MTX濃度＞10 mmol/L。治療前，需堿化、水化至少3 h，囑咐患者多喝水[尿量＞250 mL/（m2·h），pH=7～8]，隨后將1/10總量的MTX在0.5 h內(nèi)滴注完，同時進行堿化、水化尿液。剩余MTX則需在23.5 h內(nèi)滴注完，同時進行堿化、水化尿液。患者自使用MTX起滿36 h后，進行甲酰四氫葉酸（CF）解救，6 h/次，tid，每次15 mg/m2，劑量的使用需要根據(jù)患者的血漿MTX 濃度而定[5]。

1.4 觀察指標

①療效。療效評價標準：顯效：癥狀、體征消失，生命體征平穩(wěn)；好轉(zhuǎn)：癥狀、體征得到改善，患者能耐受治療；無效：治療方案無效或需調(diào)整方案。

總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

②不良反應。采用通用不良反應程度量表統(tǒng)計并記錄兩組治療后感染、胃腸道反應、肝功能損害、骨髓抑制、皮膚黏膜損害、神-經(jīng)損害、心肌酶譜異常、心電圖異常，每項總分25分，分值越高，不良反應越嚴重。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率為95.56%，顯著高于對照組的80.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組出現(xiàn)感染、胃腸道反應、肝功能損害、骨髓抑制情況比較

兩組治療后感染、胃腸道反應、肝功能損害、骨髓抑制評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組出現(xiàn)皮膚黏膜損害、神經(jīng)損害、心肌酶譜異常、心電圖異常情況比較

觀察組治療后皮膚黏膜損害、神經(jīng)損害、心肌酶譜異常、心電圖異常評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組感染、胃腸道反應、肝功能損害、骨髓抑制情況比較

表3 兩組出現(xiàn)皮膚黏膜損害、神經(jīng)損害、心肌酶譜異常、心電圖異常情況比較

3 討論

急性淋巴細胞白血病是一種起源于淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病[7]。由于家族遺傳(基因）和環(huán)境因素（輻射）的影響，導致骨髓內(nèi)的原始細胞異常增生，并在骨髓中聚集，抑制骨髓正常的造血功能，還可侵及骨髓外的組織，如腦膜、淋巴結、肝腎等重要器官[8]。臨床表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱及全身各部位的出血、器官組織浸潤、肝脾腫大等，嚴重者可損害顱神經(jīng)，出現(xiàn)頭痛、嘔吐、視物模糊、精神失常、癲癇等癥狀[9]。臨床治療常采用聯(lián)合藥物化療。

MTX為一種葉酸還原酶抑制劑，可抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉(zhuǎn)移作用受阻，抑制DNA的生物合成，是治療白血病的常用化療藥物[10]。高濃度的MTX能在細胞內(nèi)形成高濃度的聚谷氨酸鹽甲氨蝶呤，可以穿透血腦屏障和血睪屏障，從而有效地殺傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)及睪丸白血病細胞，全面提高臨床治療效果[11]。本研究中，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明給予大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病能獲得良好的療效，利于康復。但隨著用藥劑量的增加，大劑量甲氨蝶呤穿過血腦屏障后濃度過高，損傷神經(jīng)系統(tǒng)；同時由于皮膚和消化道黏膜對MTX敏感性高，大劑量MTX易致皮膚、口腔及胃腸道的黏膜炎癥[12]。肝臟和骨髓是MTX代謝和分解的主要場所，大劑量使用時會顯著增加肝功能損害、白細胞和血小板減少等不良反應的發(fā)生概率[13]。本研究中，兩組均出現(xiàn)感染、胃腸道反應、肝功能損害、骨髓抑制等不良反應，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組皮膚黏膜損害、神經(jīng)損害、心肌酶譜異常、心電圖異常評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病不會增加胃腸道不良反應，但是會引起皮膚黏膜、神經(jīng)、心臟損傷。

綜上所述，大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的療效更顯著，但對皮膚黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)及心臟的損害顯著，故應實時監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)個體差異和具體病情合理用藥，制定最佳治療方案。