老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與氧化應激的相關性研究

徐寅　陸華東

[摘要] 目的 探討老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）與氧化應激的相關性。 方法 采用回顧性、總結研究方法，研究時間為2014年8月～2018年1月，選擇在我院診治的老年OSAHS患者140例為研究對象，依據呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）將患者分為輕度組100例與中重度組40例，兩組均采用多導睡眠監測監測，檢測血清氧化應激指標的變化并進行相關性分析。結果 中重度組的血氧飽和度低于90%時間百分比（T90%）高于輕度組，最低血氧飽和度（minimum blood oxygen saturation，LSaO2）、平均血氧飽和度（mean blood oxygen saturation，MSaO2）低于輕度組，差異均有統計學意義（P<0.05）。中重度組的總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）和超氧化物酶（superoxide enzyme，SOD）低于輕度組，丙二醛（malondialdehyde，MDA）高于輕度組，差異均有統計學意義（P<0.05）。在140例患者中，Pearson相關性分析顯示AHI、T90與MDA呈顯著正相關性，與T-AOC、SOD呈顯著負相關性；LSaO2、MSaO2與T-AOC、SOD呈顯著正相關性，與MDA呈顯著負相關性（P<0.05）。 結論 老年OSAHS患者伴隨有氧化應激的激活，兩者存在相關性，氧化應激狀態的檢測可評價患者的病情。

[關鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；老年；氧化應激；相關性

[中圖分類號] R56 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）24-0004-04

Correlation between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and oxidative stress in the elderly

XU Yin1 LU Huadong2

1.Department of General Practice， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China； 2.Department of Respiratory Medicine， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To investigate and study the correlation between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS） and oxidative stress in the elderly. Methods A retrospective and summary study method was used. The study time was from August 2014 to January 2018. 140 patients with senile OSAHS who treated in our hospital were selected as study subjects. According to apnea hypopnea index（AHI）， the patients were divided into mild group（n=100） and moderate-severity group （n=40）. The two groups were monitored by polysomnography. The changes of serum oxidative stress were detected and the correlation was analyzed. Results The percentage of time when blood oxygen saturation was below 90% （T90%） was higher in the moderate and severe group than that in the mild group， and the minimum blood oxygen saturation（LSaO2） and the mean blood oxygen saturation（MSaO2） in the moderate and severe group were lower than those in the mild group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The T-AOC （total antioxidant capacity） and SOD（superoxide enzyme） were lower in the moderate to severe group than those in the mild group， and the MDA（malondialdehyde） in the moderate to severe group was higher than that in the mild group. The difference was statistically significant（P<0.05）. In 140 patients， Pearson correlation analysis showed that AHI， T90 were significantly positively correlated with MDA， and negatively correlated with T-AOC and SOD. It also showed that LSaO2， MSaO2 were positively correlated with T-AOC， SOD， and was significantly negatively correlated with MDA（P<0.05）. Conclusion Elderly patients with OSAHS are accompanied by the activation of oxidative stress. There is a correlation between the OSAHS and oxidative stress. The detection of oxidative stress can evaluate the patients' condition.

[Key words] Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome； Elderly； Oxidative stress； Correlation

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種慢性睡眠呼吸疾患，多發生于老年人，在臨床上主要表現為打鼾、低氧血癥、睡眠中斷、白天嗜睡、呼吸暫停及呼吸淺慢[1-2]。OSAHS可導致高碳酸血癥、酸中毒、記憶力下降、反應遲鈍等癥狀，病情長期發展可出現高血壓、呼吸衰竭等，甚至誘發猝死等并發癥，嚴重影響患者的生活質量[3-4]。氧化應激理論表明促氧化與抗氧化之間的平衡失調可能導致集體損害，當機體內氧自由基生成增加和（或）清除能力降低，導致活性氧ROS家族在體內或細胞內蓄積，從而引起氧化損傷過程[5-6]。氧化應激與血管內皮功能損傷、內分泌紊亂、神經細胞損傷有一定的相關性[7-8]。現代研究也表明呼吸疾病的發生、發展與炎癥反應、氧化應激和腦組織損傷等有關，抗氧化藥物能夠降低脂質過氧化水平，提高抗氧化能力，并顯著改善呼吸疾病病情，改善缺氧狀況，減少呼吸暫停事件[9-10]，但是氧化應激與OSAHS的關系相關報道較少。本文探討了老年OSAHS氧化應激的相關性，以闡述OSAHS的發生機制，為預防OSAHS的發生提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性、總結研究方法，研究時間為2014年8月～2018年1月，選擇在我院診治的老年OSAHS患者140例為研究對象，納入標準：年齡≥60歲；符合OSAHS的診斷標準；患者簽署了知情同意書；首次診治患者，未進行OSAHS相關的口腔矯正、手術或呼吸機治療；呼吸暫停低通氣指數（AHI）≥15次/h；醫院倫理委員會批準了此次研究。排除標準：嚴重心腦血管疾病及其他臟器嚴重疾病患者；3個月內新發心腦血管意外以及慢性心衰患者；3個月內服用過影響精神和神經系統藥物的患者。依據AHI將患者分為輕度組（AHI 15～20次/h）100例與中重度組（AHI≥21次/h）40例，兩組患者的性別、年齡、體重指數、收縮壓、舒張壓等比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 多導睡眠監測

采用Eseries-57多導睡眠儀（澳大利亞），監測記錄時間均>7 h，根據最新的睡眠和呼吸事件分析標準，記錄AHI、血氧飽和度低于90%時間百分比（T90%）、最低血氧飽和度（LSaO2）、平均血氧飽和度（MSaO2）等指標。

1.3 氧化應激測定

所有患者在多導睡眠監測結束后晨清醒5 min內抽取肘靜脈血4 mL，3000 r/min 4℃離心10 min（離心半徑為10 cm），分離血清，-80℃保存待測。超氧化物酶（SOD）、丙二醛（MDA）、總抗氧化能力（T-AOC）測試盒購自南京建成生物工程研究所（4℃保存），所有操作方法嚴格按照說明書。

1.4 統計學方法

選擇SPSS 22.00軟件對數據進行分析，計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，相關分析采用Pearson分析，檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組睡眠監測指標比較

中重度組的T90高于輕度組，LSaO2、MSaO2低于輕度組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組氧化應激指標比較

中重度組的T-AOC和SOD低于輕度組，MDA高于輕度組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 相關性分析

在140例患者中，Pearson相關性分析顯示AHI、T90與MDA呈顯著正相關性，與T-AOC、SOD呈顯著負相關性；LSaO2、MSaO2與T-AOC、SOD呈顯著正相關性，與MDA呈顯著負相關性（P<0.05）。見表4。

3 討論

本研究顯示中重度組的T90高于輕度組，LSaO2、MSaO2低于輕度組，差異均有統計學意義（P<0.05）。OSAHS是當前被廣泛重視的臨床疾病，在臨床上主要表現為肥胖、嗜睡、周期性呼吸等癥狀[11]。OSAHS可造成全身多個系統功能損害，包括胃食管反流、性功能障礙、哮喘、心腦血管病、糖尿病、胰島素抵抗，嚴重影響患者的生活質量[12-13]。睡眠是人體的一種重要的生理狀態，并不是腦活動的簡單抑制，睡眠時機體處于低代謝狀態，使體力和精力得以恢復[14]。在腦干存在引起睡眠和腦電波同步化的上行抑制系統，睡眠時相的轉化和中樞神經及神經遞質的參與，與上行激動系統相拮抗，可作用于大腦皮層，調節睡眠和覺醒的相互轉化[15]。不過OSAHS可在睡眠中發生，從而導致睡眠監測指標的變化。

本研究顯示中重度組的T-AOC和SOD低于輕度組，MDA高于輕度組，差異均有統計學意義（P<0.05），表明OSAHS患者體內發生了氧化應激的狀態改變。病理狀態下，由于活性氧生成增多或抗氧化機制減弱，平衡被破壞，即可造成氧化應激，使脂質、蛋白質、膜的損傷，導致炎癥、內皮細胞功能失調、血管平滑肌細胞增殖等，引發多種疾病[16]。OSAHS睡眠時可出現低氧血癥，其為一種典型的缺氧-復氧模式，其結果導致氧自由基增多，機體氧化應激狀態發生改變[17]。OSAHS患者的氧化應激反應嚴重度與其病情密切相關，即AHI越高，其體內氧化應激反應越嚴重[18]。從機制上分析，OSAHS睡眠中出現間斷的缺氧-復氧過程，可使中性粒細胞因大量聚集而被激活，釋放大量ROS。呼吸暫停或暫停后低氧可以直接影響中樞神經傳感器，使睡眠片段化以及睡眠周期紊亂，引起兒茶酚胺的分泌及腎素、醛固酮和血管緊張素等的分泌，從而睡眠結構紊亂，造成惡性循環[19]。也有研究表明OSAHS患者血中反應性氧代謝物是增高的，其增高的程度與AHI呈正相關，血清中的抗氧化能力與AHI呈負相關[20]。

本研究Pearson相關性分析OSAHS患者顯示AHI、T90與MDA呈顯著正相關性，與T-AOC、SOD呈顯著負相關性；LSaO2、MSaO2與T-AOC、SOD呈顯著正相關性，與MDA呈顯著負相關性（P<0.05）。從機制上分析，OSAHS患者上氣道的結構和功能均發生了改變，睡眠過程中上氣道反復的阻塞和打開，導致黏膜的充血水腫，從而誘發出現氧化應激反應[21-22]。也有相關研究表明OSAHS患者血中金屬離子水平明顯升高，長期微量的重金屬離子暴露或累積可導致認知功能受損甚至癡呆，并與氧化應激水平顯著相關[23-24]。不過本研究也有一定的缺陷，研究的樣本數目較少，且兩者的具體作用機制還不明確，將在下一步的研究中進行深入研究。

總之，老年OSAHS患者伴隨有氧化應激的激活，兩者存在相關性，氧化應激狀態的檢測可評價患者的病情。

[參考文獻]

[1] Barreto M，Montuschi P，Evangelisti M，et al. Comparison of two exhaled biomarkers in children with and without sleep disordered breathing[J]. Sleep Med，2018，5（45）：83-88.

[2] 蔣倩，李濤平，龐礡，等. 重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者啟動早期腎損害[J]. 南方醫科大學學報，2016，36（3）：339-344.

[3] Berger S，Polotsky VY. Leptin and Leptin Resistance in the Pathogenesis of Obstructive Sleep Apnea：A Possible Link to Oxidative Stress and Cardiovascular Complications[J]. Oxid Med Cell Longev，2018，20（1）：513-524.

[4] 馬偉，殷敏，關兵. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者骨轉換標志物及骨密度的變化[J]. 實用臨床醫藥雜志，2016，20（9）：140-141.

[5] Yu FC，Yuan CX，Tong JY，et al. Protective effect of sphingosine-1-phosphate for chronic intermittent hypoxia-induced endothelial cell injury[J]. Biochem Biophys Res Commun，2018，498（4）：1016-1021.

[6] 劉伶俐，蘇曉靈. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征誘發心血管疾病機制的研究進展[J]. 山東醫藥，2016，56（16）：101-103.

[7] Gupta MA，Jarosz P. Obstructive Sleep Apnea Severity is Directly Related to Suicidal Ideation in Posttraumatic Stress Disorder[J]. J Clin Sleep Med，2018，14（3）：427-435.

[8] Motamedi V，Kanefsky R，Matsangas P，et al. Elevated tau and interleukin-6 concentrations in adults with obstructive sleep apnea[J]. Sleep Med，2018，3（43）：71-76.

[9] 田培燕，陳應康，謝福珊，等. 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征模型大鼠心肌氧化應激的損傷及復氧后的變化[J].中國現代醫學雜志，2017，27（13）：24-27.

[10] Li L，Ren F，Qi C，et al. Intermittent hypoxia promotes melanoma lung metastasis via oxidative stress and inflammation responses in a mouse model of obstructive sleep apnea[J]. Respir Res，2018，19（1）：28-39.

[11] Hensen HA，Krishnan AV，Eckert DJ. Sleep-disordered breathing in people with multiple sclerosis：Prevalence，pathophysiological mechanisms，and disease consequen-ces[J].Front Neurol，2018，15（8）：740-749.

[12] 郭鳳霞，儲德節. 持續正壓通氣對OSAHS合并2型糖尿病患者睡眠、糖代謝及氧化應激的影響[J]. 臨床肺科雜志，2017，22（11）：1962-1965.

[13] Chen L，Zadi ZH，Zhang J，et al. Intermittent hypoxia in utero damages postnatal growth and cardiovascular function in rats[J]. J Appl Physiol（1985），2018，124（4）：821-830.

[14] Snyder B，Cunningham RL. Sex differences in sleep apnea and comorbid neurodegenerative diseases[J]. Steroids，2018，5（133）：28-33.

[15] 唐燕，高曉玲，李建強. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關血清學標志物研究進展[J]. 中華醫學雜志，2017，97（12）：954-957.

[16] Naismith SL，Mowszowski L. Sleep disturbance in mild cognitive impairment：A systematic review of recent findings[J]. Curr Opin Psychiatry，2018，31（2）：153-159.

[17] Raghunathan VM，Whitesell PL，Lim SH. Sleep-disordered breathing in patients with sickle cell disease[J]. Ann Hematol，2018，97（5）：755-762.

[18] Bikov A，Losonczy G，Kunos L. Role of lung volume and airway inflammation in obstructive sleep apnea[J]. Respir Investig，2017，55（6）：326-333.

[19] 趙遠琴，趙丹. NF-κB、HIF-1α及其在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征中的研究進展[J]. 貴州醫藥，2017， 41（6）：657-659.

[20] Li CG，Ni CL，Yang M，et al. Honokiol protects pancreatic β cell against high glucose and intermittent hypoxia-induced injury by activating Nrf2/ARE pathway in vitro and in vivo[J]. Biomed Pharmacother，2018，10（97）：1229-1237.

[21] 曾春艷，柯明耀，謝紅旗. 老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者氧化應激狀態[J]. 福建醫藥雜志，2018， 40（1）：73-75.

[22] Poonit ND，Zhang YC，Ye CY，et al. Chronic intermittent hypoxia exposure induces kidney injury in growing rats[J].Sleep Breath，2018，22（2）：453-461.

[23] 竇占軍，王蓓，郭婧，等. 氧化應激對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征腎損害的作用與抗氧化治療現狀[J].中國藥物與臨床，2017，17（8）：1160-1162.

[24] Wang Y，Chai Y，He X，et al. Intermittent hypoxia simulating obstructive sleep apnea causes pulmonary inflammation and activates the Nrf2/HO-1 pathway[J]. Exp Ther Med，2017，14（4）：3463-3470.

（收稿日期：2018-05-18）