LncRNAANRIL在腦梗死患者伴高尿酸血癥中的表達與意義

陳艇　謝忞之　周瑞玲

【摘要】 目的：探討Long non-coding RNA antisense non-coding RNA INK4locus（LncRNA ANRIL）在腦梗死患者伴高尿酸血癥中的表達與意義。方法：選取2016年5月-2017年5月在福建省立醫(yī)院確診急性腦梗死的患者100例，以lncRNA ANRIL相對表達中位數(shù)為臨界值，分為高表達組及低表達組，檢測兩組患者血清尿酸水平；以患者血尿酸水平分為血尿酸升高組及正常組，對比患者lncRNA ANRIL相對表達量；定期隨訪，患者預(yù)后以改良Rankin量表評估，剖析其與lncRNA ANRIL表達的相關(guān)性。結(jié)果： lncRNA ANRIL低表達組患者血清尿酸水平明顯低于高表達組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；尿酸水平≤270 μmol/L的患者，其LncRNA ANRIL相對表達量明顯低于尿酸水平為271～419 μmol/L和≥420 μmol/L患者，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。尿酸水平為271～419 μmol/L與≥420μmol/L患者LncRNA ANRIL相對表達量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；隨訪結(jié)束時，LncRNA ANRIL高表達患者預(yù)后不良發(fā)生率（38.29%）明顯高于低表達患者（18.86%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：LncRNA ANRIL在腦梗死伴高尿酸血癥患者中的表達與患者血清尿酸水平存在一定的相關(guān)性，LncRNA ANRIL高表達可能是腦梗死患者預(yù)后的不良指征。

【關(guān)鍵詞】 腦梗死； LncRNA ANRIL； 尿酸； 預(yù)后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.24.019 文獻標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）24-00-02

尿酸（Uric Acid，UA）是嘌呤核苷酸的最終產(chǎn)物，是DNA，RNA和細胞能量儲存的主要成分[1]。UA在生物體內(nèi)發(fā)揮著抗氧化作用，包括清除羥自由基，過氧化氫和過氧亞硝酸鹽、抑制芬頓反應(yīng)、過渡金屬的螯合、防止脂質(zhì)過氧化等[2]。急性腦梗死患者常伴發(fā)血清尿酸含量異常[3]。目前腦梗死患者血清尿酸水平與預(yù)后的相關(guān)性的研究成果是矛盾的。UA在短暫性腦缺血后的大鼠中具有神經(jīng)保護作用，且可與阿替普酶產(chǎn)生協(xié)同作用[4]。一些研究顯示，UA和腦梗死患者死亡率增加，而另外一些則提示高尿酸血癥患者的預(yù)后不良被更為普遍或不受控制的危險因素所影響[5-6]。這些研究結(jié)果也反映了研究中UA評估時機的不同，結(jié)果定義的不一致或卒中分級差異以及治療藥物的區(qū)別使用。目前，lncRNA被簡??單分類為長于200個核苷酸的轉(zhuǎn)錄本，具有不明顯的編碼潛力，部分lncRNA被證實與血管疾病的發(fā)生有關(guān)[7]。其中，lncRNA ANRIL被發(fā)現(xiàn)可調(diào)控血管再狹窄的發(fā)生發(fā)展，并且在動脈粥樣硬化的進程中不可或缺[8]。本研究旨在觀察lncRNA ANRIL在腦梗死伴高尿酸血癥患者中的表達變化，分析其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年5月-2017年5月在筆者所在醫(yī)院確診為急性腦梗死的患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病3 d內(nèi)收住入院，且經(jīng)CT等影像學(xué)檢查確診為缺血性腦卒中；年齡≥20歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴發(fā)腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血、合并惡性腫瘤、合并嚴重肺、肝臟等主要臟器功能不全、合并嚴重感染及不同意配合研究患者。入組患者男53例，女47例，年齡41～78歲，平均（59.3±5.1）歲。本研究經(jīng)患者本人或其家屬知情同意，由醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過實施。以Real-timePCR檢測患者血清中l(wèi)ncRNA ANRIL表達水平，以lncRNA ANRIL相對表達中位數(shù)為臨界值，分為高表達組及低表達組。其中高表達組47例，男28例，女19例；年齡41～78歲，平均（59.13±5.21）歲；低表達組53例，男30例，女23例；年齡40～78歲，平均（60.23±4.34）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

入院時以Real-time PCR測定所有患者血清lncRNAANRIL水平、全自動生化儀測定血尿酸水平，以男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L判定為尿酸增高。所有患者入院后均給予有氧支持、體溫控制、維持水電解質(zhì)平衡、控制血糖、改善腦循環(huán)等規(guī)范化治療。出院后對患者進行隨訪，為期1年。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

以改良Rankin量表（mRS）對患者預(yù)后進行分級：1分，未見明顯殘障、恢復(fù)良好，日常生活及工作均可獨立完成；2分，輕度殘障，日常生活可基本完成但是難以勝任工作；3分，中度殘障，可獨立行走或在器械輔助下行走以及穿衣吃飯，無法完成更復(fù)雜的項目；4分，重度殘障，日常生活需別人幫助；5分，嚴重殘障，大小便失禁、長期臥床，需要護理；6分，死亡。以mRS<2分為預(yù)后良好，≥3分者為預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料用 （x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，采用Fisher精確檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 差異表達lncRNA ANRIL患者尿酸水平比較

lncRNA ANRIL低表達組患者血清尿酸水平明顯低于高表達組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見圖1。

2.2 不同尿酸水平患者血清lncRNA ANRIL表達水平比較

尿酸水平≤270 μmol/L的患者，其LncRNA ANRIL相對表達量明顯低于尿酸水平為271～419 μmol/L和≥420 μmol/L患者，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。尿酸水平為271～419 μmol/L與≥420μmol/L患者LncRNA ANRIL相對表達量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3 差異表達lncRNA ANRIL及不同尿酸水平患者預(yù)后比較

隨訪結(jié)束時，LncRNA ANRIL高表達患者預(yù)后不良發(fā)生率（38.29%）明顯高于低表達患者（18.86%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

長鏈非編碼RNA，即長度在200個核苷酸以上的非蛋白質(zhì)編碼RNA，被認為參與了包括細胞生長和增殖在內(nèi)的許多生物學(xué)過程[9]。Carnal ANRIL廣泛存在于各種人類癌癥中，其過度表達被認為是乳腺癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤和其他幾種癌癥的驅(qū)動因素之一。研究發(fā)現(xiàn)ANRIL可調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，隨后ANRIL在血管疾病中的作用被逐漸揭示[10]。在腦梗死患者中，ANRIL過表達可影響血管再生，造成腦梗死合并2型糖尿病患者預(yù)后不良[11]。在本研究中，也證實了高lncRNA ANRIL與患者預(yù)后不良的相關(guān)性（P<0.05）。本組圖1結(jié)果反映出，血清尿酸水平表達與lncRNA ANRIL表達正相關(guān)，尿酸水平高表達，其lncRNA ANRIL也呈現(xiàn)高水平表達（P<0.05），而尿酸水平偏低時LncRNA ANRIL表達亦偏低（P<0.05），這一現(xiàn)象可能與ANRIL與NF-κB之間的調(diào)控作用有關(guān)。腦梗死患者若伴發(fā)高尿酸血癥，NF-κB信號通路多出現(xiàn)過度激活，造成腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6等炎癥因子過度釋放，這一過程被認為是高尿酸血癥影響腦梗死患者預(yù)后的機制之一。其中，TNF-α水平升高可誘導(dǎo)LncRNA ANRIL激活，而lncRNA ANRIL可以通過與信號傳導(dǎo)蛋白的功能域直接相互作用，影響NF-κB的表達，形成反向調(diào)控機制，進而影響凝血、血管再通等多個生物學(xué)過程[12]。

流行病學(xué)研究證實，糖代謝異常是影響腦梗死患者預(yù)后的重要原因之一，LncRNA ANRIL可藉由調(diào)控NF-κB對腦梗死患者的血糖代謝產(chǎn)生影響。目前的研究認為，腦梗死急性期出現(xiàn)的高血糖是患者預(yù)后的不良因素。表2結(jié)果顯示，LncRNA ANRIL高表達患者預(yù)后不良發(fā)生率（38.29%）要明顯高于低表達患者（18.86%），這說明高尿酸水平患者，其預(yù)后普遍不良。高血糖可造成神經(jīng)細胞的缺血改變、加重神經(jīng)元損害，其引發(fā)的代謝異常可能對梗死灶的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生不利影響，還被認為與梗死后的出血轉(zhuǎn)換密切相關(guān)，造成更差的臨床結(jié)局。LncRNA ANRIL對糖代謝的調(diào)控作用可能亦是其影響腦梗死患者預(yù)后的機制之一。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)LncRNA ANRIL在腦梗死伴高尿酸血癥患者中的表達與患者血清尿酸水平存在密切相關(guān)，LncRNA ANRIL高表達可能造成腦梗死患者預(yù)后不良，鑒于血清尿酸水平在預(yù)測腦梗死患者預(yù)后方面的爭議性，血清LncRNA ANRIL水平監(jiān)測可能為腦梗死患者預(yù)后評估提供新的視角。

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（收稿日期：2018-06-24）