精準時代檢測先行，生存獲益基于精準的診斷、治療和預后判斷

洪專

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.001

文章編號：1006-1959（2018）17-0001-03

隨著傳統藥物開發途徑的不斷枯竭，研究人員越來越多地開始嘗試基于個人基因或環境的個體化療法。2015年1月20日，美國總統Barack Obama在國情咨文中正式宣布了精準醫學計劃（Precision Medicine Initiative）的項目。他表示，美國已經消除了脊髓灰質炎，亦已繪制出了人類基因組圖譜，希望這項計劃在合適的時間給予患者合適的治療，能繼續引領醫學進入全新的時代。Donald Trump推動的All of Us計劃是全民健保，讓全民健康起來，其實兩者的目的都是讓所有人健康。精準醫療是用個體化治療手段讓所有人健康起來[1]。

1精準醫學定義

精準醫學是以個體化醫療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式，本質上是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態和過程進行精確亞分類，最終實現對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益[1-3]。精準醫學具有基因組學、蛋白組學和大數據三個特征。精準醫學是貫徹全生命周期的精準的診斷、治療和預后判斷。臨床的宏觀精準和微觀精準醫療構成了精準醫療。

2精準醫學時代的診療流程

精準醫療的需求是由許多疾病的異質性本性所驅動的。新的診斷檢測對疾病進行了重新分類，具有重要的預后意義。當可獲得靶向治療時，臨床研究可評估療效、安全性和性價比，從而推動臨床指南的修改。臨床執行需要得到注冊機構、支付方、醫師和患者的共同接受。當臨床執行時，這些人中的每個群體都有不同的視角、角色和動機[1]。臨床研究證明：基因指導下的精準醫學延長肺癌患者的總生存期（overall survival，OS）。在伴有已確定驅動突變的患者中，接受靶向治療者的生存時間較未接受靶向治療者長，多重基因組檢測有助于臨床醫生選擇適當的患者進行靶向治療和臨床研究。肺癌精準醫學是精確診斷與靶向治療的結合。對于腺癌患者突變情況已經比較明確，針對肺鱗癌的NCI LungMAP研究，對感興趣的>300個基因組靶點進行下一代測序技術（nextgeneration sequencing，NGS）含量測定，覆蓋35個基因的內含子，收集所有鱗癌患者臨床和NGS數據，評估檢測使用率、含量測定失敗率和檢出的基因組變異率，NGS用于肺鱗癌檢測可行性研究[1，2]。

3肺癌下一步的精確診斷，從初始檢測到實時監測

晚期肺癌治療從局部治療、全身治療到循證醫學的多學科綜合治療（multi-disciplinary team，MDT）的美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）規范化治療，再到精準醫學的靶向治化療用于非小細胞肺癌治療出現所謂“療效平臺”。JMDB研究又告訴我們如果未加選擇，吉西他濱和培美曲塞方案療效沒有差異，如果簡單用病理類型選擇患者，腺癌培美曲塞優于吉西他濱，鱗癌吉西他濱優于培美曲塞，說明選擇和鎖定優勢人群很重要。ECOG4599研究TC方案聯合抗血管生成靶向藥物貝伐單抗，首次把晚期肺腺癌MST延長至12.3個月。2009年的IPASS一線選擇吉非替尼對比TC方案化療，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性，無進展生存期（progress free survival，PFS）顯著延長。該研究結果被NEJGSG002研究和WJTOG 3405研究等多項臨床研究結果證實。

分子學特征和再活檢與肺癌治療的整合，動態監測經EGFR-TKI治療的EGFR突變，NSCLC 61例患者血漿DNA的EGFR突變狀態，所有血漿檢測EGFR（+）患者，在接受EGFR-TKI治療后2個月，血漿EGFR突變含量顯著下降（>50%）。治療后3～13個月期間，15例患者發現T790M二次突變，此時CT檢查并未發現進展。臨床出現T790M后可換三代TKI。通過NGS發現C797S/C797G突變為第三代TKI藥物AZD9291的獲得性耐藥突變，出現C797S后，若C797S和T790M不同步，可聯合使用一代及三代TKI，細胞學研究發現AZD9291和CO1686均不能有效打擊同步攜帶T790M和C797S的腫瘤細胞，臨床數據顯示使用西妥昔單抗有可能獲得部分響應。2015年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會議報道EGFR-TKIs新耐藥機制，MET基因14外顯子缺失，EML4-ALK抑制劑克唑替尼可能有效和NF1基因失活突變MEK抑制劑可能有效。肺癌精準診斷的第一步是明確患者的基因突變狀態，隨后就需要通過二次活檢及血液檢測把初始檢測變為實時監測[4-6]。

4肺癌靶向治療藥物進展

肺癌是所有腫瘤相關死亡的首位原因，在中國，肺癌的發病率還在逐步升高。特別是晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），雖然有化學治療、靶向治療、抗血管生成治療、免疫治療（I-O治療）、中醫中藥、局部治療、對癥處理、支持治療、姑息治療等多種治療手段，但仍亟需尋求更多、更有效的治療手段控制疾病、延長生存。如何合理利用現有各種治療手段的綜合治療以及多學科協作治療，晚期肺癌50年的治療經過了三個階段：①從局部治療為主到以化學治療為主的全身治療，基于臨床經驗的單一方法的循環選擇使用。②多學科綜合治療（MDT），基于臨床信息的NCCN指南的規范化的臨床循證醫學的個體化治療。③精準的個體化治療，基于單基因到多基因、全基因等檢測先行的各種數字模型檢測的精準醫學的個體化治療，如針對驅動基因靶點的靶向治療和免疫檢查點的免疫治療[1-3]。

女性、腺癌、不吸煙成為IPASS優勢人群，EGFR突變陽性成為分子靶向治療的靶點，選擇EGFR19外顯子缺失突變或EGFR21外顯子L858R突變一線選擇TKI治療，厄洛替尼無論在亞洲人種的OPTIMAL研究或者歐洲高加索人種的EURTAC研究均證明PFS顯著延長，前者13.7個月 vs 4.6個月，后者10.4個月 vs 5.4個月，兩者均P<0.0001。2011年的ICOGEN研究證明?？颂婺岷图翘婺嵩贓GFR突變人群療效相似，且顯示出更好的安全性。埃克替尼IV研究ISAFE與ICOGEN研究的結果一致。EGFR滅活劑阿法替尼是二代TKI，LUX-LUNG系列研究最終讓EGFR突變優選TKI治療塵埃落定，埃克替尼一線治療與化療對比又加上維持治療的CONVINCE研究陽性結果。所有臨床研究表明選擇優勢人群是PFS和OS的保證。

第三代EGFR-TKI已經初步確立了臨床療效，第二代ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼耐藥患者的Ⅱ期研究（NP28673）（n=122）患者的緩解率高（50%），中位PFS達到8.9個月，CNS的DCR高達83%，所有CNS轉移患者的CNS完全緩解率27.4%，初治CNS轉移患者的CNS完全緩解率43.5%，可測量病灶CNS轉移患者的CNS完全緩解率57.1%，主要不良反應表現為轉氨酶升高，肌肉痛、疲勞等，19.6%患者因不良事件中斷治療。以c-Met過表達為靶點克服EGFR-TKI獲得性耐藥研究，c-Met陽性±T790M分子靶向治療療效，11例c-Met 過表達患者接受TKI+c-Met抑制劑治療，緩解率（RECIST）45.5%，疾病控制率54.5%，疾病進展45.5%，其中5例c-Met過表達且不伴T790M的患者，疾病控制率為100%，9例c-Met/T790M陽性并存患者無效。抗PD-L1抗體-MEDI4736治療NSCLC的安全性和臨床活性研究結果：PD-L1狀態與腫瘤緩解情況，同時在鱗癌和非鱗癌中觀察到活性，PD-L1（+）腫瘤的活性更強，數據提示PD-L1（+）患者的緩解率及OS好于PD-L1（-）患者，PD-L1（+）患者的ORR高于PD-L1（-）患者，鱗癌患者的ORR高于非鱗癌患者。針對于檢測點的抑制劑PD-1/PD-L1細胞免疫治療，目前整體療效為30%～40%。心肌毒性者有45%的死亡率，值得關注。但是，亞洲人群對IO治療的療效與西方人群相似。PD-L1表達50%以上者單獨使用IO治療生存獲益30月以上，PD-L1表達50%～1%建議IO合并化療，PD-L1表達0%者無法從IO中獲益。TMB腫瘤突變負荷越高獲益明顯。dMMR、MSI、MLH1，多基因分析包括CTLA4等通路分析，檢測點的狀態與IO治療療效有關，臨床一般腫瘤快速進展時，PD-L1更多呈現高表達。IO治療還需要更好的生物標志物。免疫治療的“長拖尾”效應給患者帶來了長期生存獲益，Nivolumab的Ⅰ期CA209-003研究的5年隨訪數據提示，接受Nivolumab治療的經治晚期NSCLC患者的5年總生存率可達16%。但既往從未有過東方患者免疫治療的數據，中國患者應用PD-1抗體的療效也不明確。CheckMate 078研究證實，在亞洲人群中，與二線多西他賽化療相比，Nivolumab能夠顯著改善晚期NSCLC的OS、PFS和ORR。從mDOR數據可以看出，Nivolumab的持續應答時間更長?；贑heckMate 078研究的結果，Nivolumab成為第一個在中國上市的免疫檢查點抑制劑藥物，Nivolumab成為中國患者二線治療方案的選擇。后續更多的靶向藥物和IO治療藥物會進入中國市場[5-8]。

5全美干預性癌癥臨床研究中藥物精準研究占比

精準醫學研究以患者基因異常改變為入組標準，回顧分析了2005年～2013年在Clinical Trials注冊的癌癥臨床研究，臨床研究中精準研究所占比例：2006年的3%，2011年的11%，2013年的16%。2017年估計為24%。肺癌根據生物標志物EGFR、ALK、KRAS設計的精準醫學研究的比例最高達85%。未來臨床研究設計[1，2，8]：“傘狀”是對同一瘤種不同驅動基因，使用相應靶向藥物的研究；“籃狀”是對不同瘤種相同驅動基因，使用同一靶向藥物的研究。同基因同治療，異基因異治療，跨界基因診斷和治療。弱化傳統病理診斷，強化分子診斷，靶向治療，免疫檢測點治療是目前熱點和方向。

參考文獻：

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編輯/楊倩