環(huán)孢素A與雄激素治療再生障礙性貧血的療效分析

曾憲林，藍(lán)玲瓊，謝永欣

（福建省龍巖市第二醫(yī)院血液風(fēng)濕科，福建 龍巖 364000）

再生障礙性貧血俗稱再障，是一種嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病，發(fā)病原因還有待考究，有研究指出，該病主要是多種病因造成的骨髓造血功能衰竭[1]。再障發(fā)病年齡有兩個(gè)高峰期，分別為15～25歲和60歲以上。臨床上根據(jù)病情嚴(yán)重程度以及進(jìn)展情況又將其分為重型和非重型，急性和慢性。臨床上主要表現(xiàn)為骨髓造血細(xì)胞增生低下以及外周血細(xì)胞減少，患者還可以出現(xiàn)感染、出血、貧血等并發(fā)癥[2]。對(duì)于再障的治療，目前國(guó)際上最有效的辦法就是造血干細(xì)胞的移植，但面臨最大的困難就是難以找到合適的供體，所以很多患者都局限于免疫抑制治療，現(xiàn)選取本院30例再障患者進(jìn)行研究比對(duì)，研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A聯(lián)合雄激素治療再障顯著優(yōu)于單一使用雄激素治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年4月至2016年11月在本院接受治療的30例再生障礙性貧血患者作為研究主體，研究中涉及的患者均符合再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在分組之前篩除和研究無關(guān)的干擾，根據(jù)入院及就診順序隨機(jī)分為兩組，研究組15例，其中男7例，女8例，年齡20～71歲，平均年齡為（35.56±6.41）歲，病程4～20個(gè)月，平均病程為（10.21±2.59）個(gè)月。參照組15例，其中男8例，女7例，年齡19～68歲，平均年齡為（34.62±5.82）歲，病程在3～22個(gè)月，平均病程為（11.25±2.36）個(gè)月。參加研究的再障患者除用藥有差別外其余均相仿，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，存在可比性。

1.2 方法 所有研究患者在入院后均須進(jìn)行詳細(xì)的檢查以便確診再障，待各種常規(guī)檢查完畢后，參照組服用雄激素行常規(guī)治療，一般雄激素為司坦唑醇片（廣西南寧百會(huì)藥業(yè)；2 mg；國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H45020728），用量為每天7～8 mg，分次口服；研究組在服用雄激素的基礎(chǔ)上添加環(huán)孢素A（北京諾華制藥有限公司；25 mg/片；國(guó)藥準(zhǔn)字H20090495）治療用量為3～6 mg/（kg·d）,口服給藥。從使用環(huán)孢素A開始每周進(jìn)行環(huán)孢素A血藥濃度的檢測(cè)，并將血藥濃度控制范圍為250～400 ng/ml。所有患者都進(jìn)行為期半年的治療[3]。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 為期半年的治療后觀察兩組患者病情緩解程度，對(duì)比觀察治療后血象的恢復(fù)情況，血象比較指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）三項(xiàng)，以《血液診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)研究組與參照組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)定，分為完全緩解、部分緩解、無效三個(gè)評(píng)價(jià)等級(jí)，總緩解率等于完全緩解率與部分緩解率之和。同時(shí)對(duì)兩組患者治療前后的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行觀察統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究組與參照組兩組患者治療后血象比較、臨床療效及不良反應(yīng)等比較數(shù)據(jù)資料均采用SPSS 22.0分析整合，計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組再障患者治療后血象的比較 由于治療前兩組的血象并無明顯差別，不再贅述，治療后研究組的WBC、Hb、PLT的恢復(fù)程度均要比參照組的更良好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組再障患者病情緩解程度的比較 對(duì)比兩組再障患者，研究組的完全緩解8例，完全緩解率為53.3%，參照組的完全緩解者2例，完全緩解率為13.3%，兩組完全緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組的總緩解14例，總緩解率為93.3%，參照組的總緩解9例，總緩解率為60.0%，兩組總緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組再障患者治療后血象的比較（±s）

表1 兩組再障患者治療后血象的比較（±s）

組別研究組參照組t值P值PLT（×109/L）56.33±7.91 47.96±8.23 4.016 2＜0.05例數(shù)15 15 WBC（×109/L）4.98±1.52 3.51±1.87 3.341 1＜0.05 Hb（g/L）99.58±20.69 85.84±21.32 2.533 1＜0.05

表2 兩組再障患者病情緩解程度的比較[n（%）]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)照組15例患者治療過程中出現(xiàn)手足震顫1例，高血壓2例，肝功能受損2例，共5例患者出現(xiàn)治療用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為33.33%；觀察組15例患者治療過程中出現(xiàn)肝功能損傷與高血壓1例，齒齦增生2例，共4例患者治療用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.67%,對(duì)照組與觀察組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面進(jìn)行比較，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

再生障礙性貧血是臨床上常見的血液系統(tǒng)疾病，是一種可能由不同的病因和機(jī)制引起的骨髓造血功能衰竭[4]。其主要的臨床表現(xiàn)就是骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少和貧血、出血、感染綜合征[2]。從病因上再障可分為先天性（遺傳性）和后天性（獲得性），后天性再障又可依據(jù)有無明確誘因分為原發(fā)性和繼發(fā)性。近年來許多學(xué)者認(rèn)為T細(xì)胞功能異常亢進(jìn)通過細(xì)胞毒性T細(xì)胞直接殺傷或（和）淋巴因子介導(dǎo)的造血干細(xì)胞過度凋亡引起的骨髓衰竭是獲得性再障的主要發(fā)病機(jī)制[5]。目前對(duì)于再障的發(fā)病原因不明確，可能是造血干祖細(xì)胞缺陷，還可能是造血微環(huán)境異常和免疫異常，對(duì)于再障的治療目前最好的辦法就是造血干細(xì)胞移植，可是尋找造血干細(xì)胞供體又異常困難，所以造血干細(xì)胞的移植并不是臨床上主要的治療方法。目前常用的就是激素和免疫抑制劑的治療。

再生障礙性貧血患者的發(fā)病機(jī)制中免疫機(jī)制異常占據(jù)主導(dǎo)地位。環(huán)孢素A作為強(qiáng)效免疫抑制劑的一種，可選擇性抑制T臨床細(xì)胞增殖，具有良好的免疫抑制作用。環(huán)孢素A在各種不同類型再生障礙性貧血的臨床治療中得到了較為廣泛應(yīng)用。環(huán)孢素A的臨床作用機(jī)制為：①對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生抑制作用的自身免疫反應(yīng)，可對(duì)CD4與CD8二者比例進(jìn)行調(diào)整；②對(duì)白細(xì)胞介素2等淋巴因子的產(chǎn)生具有抑制作用；③對(duì)T細(xì)胞生成IFN2-r具有抑制作用，同時(shí)也可抑制IFN2-r對(duì)于造血功能的負(fù)調(diào)節(jié)；④對(duì)于粒巨噬細(xì)胞集落生長(zhǎng)具有間接提高作用。環(huán)孢素A可通過對(duì)CD4+/CD8+T細(xì)胞的血細(xì)胞介素的正常分泌發(fā)揮抑制作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)白細(xì)胞介素2等分子表達(dá)的下調(diào)，使自身活化作用受抑制，具有體液與細(xì)胞之間的雙重免疫抑制效應(yīng)。可逐漸促進(jìn)紅細(xì)胞的造血功能，使患者的臨床表現(xiàn)癥狀有效改善。

再生障礙性貧血在臨床治療中多采用雌激素治療，通過對(duì)腎臟刺激產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素，使產(chǎn)生靜止期造血干細(xì)胞對(duì)促紅細(xì)胞生成素有反應(yīng)階段進(jìn)行分化，同時(shí)使促紅細(xì)胞生成素得到外源性補(bǔ)充。增強(qiáng)造血細(xì)胞對(duì)于促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)性，使骨髓造血功能有效提高。雄激素與環(huán)孢素A聯(lián)合應(yīng)用時(shí)臨床療效顯著。環(huán)孢素A可使機(jī)體內(nèi)T細(xì)胞對(duì)骨髓造血的免疫抑制作用去除，提高雄激素的敏感性，從而使臨床治療效果顯著提高，兩種藥物聯(lián)合用藥時(shí)，也可縮短臨床治療時(shí)間，減輕肝腎功能損害，同時(shí)具有較小的副作用。根據(jù)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，再生障礙性貧血在應(yīng)用環(huán)孢素與雄激素治療時(shí)的常見不良反應(yīng)包括：肝功能損傷、牙齦增生、胃腸功能紊亂、多毛、高血壓、末梢感覺功能異常、厭食以及腹瀉等癥狀，但是一般患者對(duì)于上述不良反應(yīng)均具有較高的耐受性，可通過減量、對(duì)癥處理等方法緩解不良癥狀，使患者堅(jiān)持用藥治療。環(huán)孢素A對(duì)于造血功能不具備抑制作用，也無骨髓毒性作用，對(duì)于吞噬細(xì)胞機(jī)能無明顯影響，相比于其他免疫抑制劑的感染發(fā)生率較低。環(huán)孢素A的臨床常見副作用為劑量依賴性，但是多數(shù)患者的劑量依賴性均具有可逆性。因此，在臨床治療中應(yīng)用環(huán)孢素A與雄激素聯(lián)合治療再生障礙性貧血的臨床治療效果顯著。

雄激素能夠促進(jìn)機(jī)體免疫球蛋白的合成從而提高機(jī)體免疫力，還能夠提高機(jī)體骨骼的造血功能，刺激腎臟產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素，使骨髓生成更多的紅細(xì)胞[6-7]。雄激素治療再障是傳統(tǒng)的方法，它起效緩慢，常須連續(xù)用藥3個(gè)月以上甚至半年才能判斷療效[8]。環(huán)孢素A是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，為了探究環(huán)孢素A對(duì)再障的臨床療效，選取在本院接受治療的30例再生障礙性貧血患者進(jìn)行分析研究，研究組采用環(huán)孢素A聯(lián)合雄激素治療，而參照組只進(jìn)行單一的雄激素治療，經(jīng)過半年的治療后發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A聯(lián)合雄激素治療再障確實(shí)收效甚佳，治療后研究組的WBC、Hb、PLT的恢復(fù)程度明顯優(yōu)于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組的完全緩解率為53.3%，參照組的完全緩解率為13.3%，兩組完全緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組的總緩解率為93.3%，參照組的總緩解率為60.0%，兩組總緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

在日常生活中我們應(yīng)該加強(qiáng)勞動(dòng)和生活環(huán)境保護(hù)，特殊職業(yè)者避免自己暴露于各類射線，不過量接觸有毒化學(xué)物質(zhì)（如苯類化合物等），在治療疾病的過程中盡量不用或少用可能損傷骨髓的藥物，保護(hù)自己從點(diǎn)滴做起。在臨床治療過程中應(yīng)用環(huán)孢素A與雄激素治療再生障礙性貧血的臨床治療效果顯著，可使患者的臨床癥狀得到有效改善，但是治療過程中會(huì)出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，基于此，在臨床用藥過程中需要對(duì)藥物不良反應(yīng)加以監(jiān)測(cè)觀察。

綜上所述，在對(duì)再障的基礎(chǔ)及對(duì)癥支持治療下，環(huán)孢素A聯(lián)合雄激素確實(shí)對(duì)再生障礙性貧血有極佳的治療效果，無論是血象的恢復(fù)程度還是患者的總緩解率都比單一使用雄激素收效更佳，但環(huán)孢素A在與雄激素合用時(shí)可以增加環(huán)孢素A的血漿濃度，因此環(huán)孢素A的肝腎毒性可能增加，用藥時(shí)應(yīng)該定期檢測(cè)患者的肝腎功能以及環(huán)孢素A的血藥濃度。不可否認(rèn)環(huán)孢素A治療再障的重要功效，環(huán)孢素A聯(lián)合雄激素對(duì)再障的治療也值得我們?cè)谂R床中推廣使用。