纖維蛋白原及同型半胱氨酸與冠狀動脈易損斑塊的相關性

李春光，黃宇玲，劉杰，朱柏霖，孫淑嫻，亢小麗，馬威，劉帆，紀征

（1.唐山工人醫院心內科，河北 唐山 063000；2.華北理工大學附屬醫院心內科，河北 唐山 063000）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，嚴重危害人類的健康，近年來發病趨勢呈年輕化，是全球死亡的主要原因之一[1]。冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂是引發冠心病患者病程迅速進展的重要因素之一，因此在臨床工作中如果能夠早期識別冠心病患者冠脈斑塊的穩定性，對冠心病患者預后具有重要的意義。

研究[2-3]顯示炎癥過程在斑塊的發生、發展過程中起重要作用，高水平的炎性因子更容易造成斑塊不穩定的發生，即形成易損斑塊。纖維蛋白原、同型半胱氨酸皆與炎癥反應密切相關，但二者與冠脈斑塊的穩定性之間是否存在關聯仍尚不明確。本研究采用血管內超聲—虛擬組織學技術（IVUS-VH）有效的識別冠狀動脈斑塊的組成成分、分布范圍以及評估斑塊的穩定性[4-5]，并探討纖維蛋白原、同型半胱氨酸與冠狀動脈易損斑塊的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2017年12月在唐山工人醫院心內一科住院并且行血管內超聲—虛擬組織學技術（IVUS-VH）的患者163例。根據冠狀動脈病變部位斑塊的IVUS-VH特征分為兩組：穩定型斑塊組（33例）及易損斑塊組（130例）。易損斑塊的圖像特征為：①薄纖維帽；②斑塊負荷＞40%；③壞死核心＞10%；④多合并正性重構；⑤可有鈣化小結、斑塊破裂、夾層、血栓等[6]。入選標準：行IVUS-VH檢查及纖維蛋白原（FIB）、同型半胱氨酸（HCY）血清學資料完整者；排除標準：各種嚴重血液系統疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等影響炎癥指標的疾病；嚴重的肝腎功能不全；存在嚴重的凝血功能障礙及造影劑過敏等。

1.2 資料收集 人體測量學指標（年齡、性別、體重指數、心率、血壓等）、流行病學調查內容（吸煙史、飲酒史、高脂血癥、高血壓病、糖尿病病史、臨床用藥等）及實驗室檢查[纖維蛋白原（FIB）、同型半胱氨酸（HCY）、血清中總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、血常規等血清學指標]。均進行詳細記錄。所有的患者均于入院第二天上午空腹抽取肘靜脈血，用于生化指標檢測。吸煙定義：近一年平均每天至少吸一支煙；飲酒定義：近一年平均每日飲白酒（酒精含量50%以上）100 ml，持續至少一年以上。

1.3 IVUS-VH檢查 在已經完成冠狀動脈造影的基礎上，應用血管內超聲機對冠狀動脈病變血管進行探查。常規于冠狀動脈內注入0.2 mg硝酸甘油后，沿引導絲插入血管內超聲探頭導管，通過狹窄病變送至相應的血管遠端10 mm，以0.5 mm/s的速度緩慢回撤探頭導管到近端，連續記錄IVUS圖像，并通過虛擬組織學處理，用來區分斑塊的不同類型。由兩位擁有豐富經驗的本科介入醫師對圖像進行測量與分析。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，正態性計量資料以“±s”表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗；計數資料用百分率（%）表示，比較用χ2檢驗。采用ROC曲線下面積評估FIB和HCY對易損斑塊的診斷價值，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 163例患者中，斑塊穩定組33例，易損斑塊組130例，兩組之間的年齡、性別、BMI、SBP、DBP、HR、HDL-C、LDL-C、FBG、是否吸煙、飲酒、是否高血壓、糖尿病、高血脂及有無服用降壓藥、降糖藥的比例差異無統計學意義；兩組間的FIB、HCY水平差異有統計學意義（P＜0.05），與穩定斑塊組比較，易損斑塊組的FIB、HCY均呈上升趨勢，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients

2.2 ROC曲線下面積評估纖維蛋白原、同型半胱氨酸的診斷價值 FIB、HCY曲線下面積均＞0.5，差異有統計學意義，即FIB、HCY對易損斑塊均有預測診斷價值。FIB、HCY預測易損斑塊的最佳臨界值分別為3.83 g/L、11.80 umol/L，敏感性分別為68.46%、79.23%，特異性分別為84.85%、72.73%，見表2，圖1。

2.3 纖維蛋白原、同型半胱氨酸水平與斑塊穩定性的關系分別以FIB為3.83 g/L，HCY為11.80 umol/L為界值對穩定斑塊與易損斑塊進行分析，FIB、HCY與斑塊穩定性有關。FIB≥3.83 g/L相較于FIB＜3.83 g/L，增加了發生易損斑塊的風險，OR（95%CI）值 為 10.13（3.88～26.44）。 HCY≥11.80 umol/L相較于HCY＜11.80 umol/L，增加了發生易損斑塊的風險，OR（95%CI）值為8.00（3.45～18.56），見表3。

表2 纖維蛋白原、同型半胱氨酸對易損斑塊的診斷價值Table 2 Diagnostic value of fibrinogen and homocysteine for vulnerable plaque

圖1 纖維蛋白原、同型半胱氨酸對易損斑塊的診斷價值Figure 1 Diagnostic value of fibrinogen and homocysteine for vulnerable plaque

表3 纖維蛋白原、同型半胱氨酸水平與斑塊穩定性的關系Table 3 Relationship between fibrinogen and homocysteine and plaque stability

3 討論

隨著人們生活方式的改變、社會節奏的加快，我國冠心病人群持續呈上升趨勢。冠心病患者發生急性心血管事件的常見原因之一是冠脈斑塊破裂，因此，為減少急性冠脈事件的發生，臨床中對冠狀動脈斑塊的易損程度的早期判斷尤為重要。臨床中評估斑塊穩定性最準確的方法有血管內超聲—虛擬組織學技術（IVUS-VH）及光學相關斷層掃描技術（OCT）。但是因為其難度系數高、費用昂貴，并且均為有創性檢查，難以在臨床中進行連續動態的觀察。

有研究顯示易損斑塊在病理學上的特征有大量的炎性細胞浸潤。隨著對炎癥因子在冠心病斑塊穩定性的預測價值的研究不斷深入，認為炎癥因子的計量數值越高，血管內的斑塊越不穩定[7-8]。本研究所選取的纖維蛋白原能夠刺激炎性細胞的增殖和遷移，以及促進炎性細胞相互黏附，使血管壁的炎癥反應加重，破壞血管的膠原纖維和彈力層，并且造成內皮損傷，促進管壁中的平滑肌細胞增殖，使脂質滲透和積聚，最終形成斑塊[9-11]；纖維蛋白原的升高可以使血液處于高凝狀態，導致血小板的聚集粘附、增加血液粘滯度，改變血管內血流速度，更容易啟動止血功能，加速動脈粥樣硬化及血栓形成[12]。這些過程不斷的加劇動脈粥樣硬化的進程，促進斑塊的進展，使其易損性增加。

同型半胱氨酸（HCY）是蛋氨酸循環的中間產物，同時也是一種炎性刺激物，當其水平升高，在體內蓄積過多時會通過氧化應激反應引發血管內皮細胞的損傷以及生長抑制[13]；刺激血管內平滑肌細胞的增殖和遷移，導致血管進行重構和血管內膜的增厚[14]；能夠引發血管壁的免疫炎癥反應，使T淋巴細胞處于高水平狀態，產生大量的細胞因子進行細胞免疫，并且增加了白細胞介素-1等促炎因子以及減少了一氧化氮、緩激肽等抗炎因子，導致炎癥反應加重[15]；加重脂質過氧化，提高LDL-C氧化修飾及促進泡沫細胞的形成，加速動脈粥樣硬化的進程[16]。

我們的研究與以往不同的是在灰階IVUS的基礎上進一步采用了虛擬組織學技術處理，能夠更加明確的區分斑塊的不同類型以及分布情況[4-5]。我們的研究結果顯示：纖維蛋白原、同型半胱氨酸與IVUS-VH確定的易損斑塊有良好的相關性。Nermina B等[17-19]的研究結果也指出：高水平的纖維蛋白原、高水平的同型半胱氨酸與易損斑塊的發生存在相關。另外我們通過ROC曲線下面積分析得出了纖維蛋白原、同型半胱氨酸對易損斑塊的診斷界值，分別為3.83 g/L、11.80 umol/L，準確率均可以達到中等水平。并且我們依據界值分組進一步分析纖維蛋白原、同型半胱氨酸水平與穩定斑塊、易損斑塊的關系，結果發現：FIB≥3.83 g/L相較于FIB＜3.83g/L，HCY≥11.80umol/L相較于HCY＜11.80umol/L，均增加了易損斑塊發生的風險。并且纖維蛋白原、同型半胱氨酸在對易損斑塊進行預測時，雖然在ROC曲線下面積無明顯差異，但是纖維蛋白原的特異性相對更高，同型半胱氨酸的靈敏性相對更高，所以聯合兩項指標可以更好的對易損斑塊進行預測。

本研究的意義在于通過探討纖維蛋白原、同型半胱氨酸與易損斑塊的關聯性發現：隨著纖維蛋白原、同型半胱氨酸水平的升高，易損斑塊的發生風險不斷上升。本研究通過采用血清學資料發現了監測易損斑塊發生的相關性因素，簡單易行，對于預測急性冠脈事件的發生具有一定的意義。

局限性：屬于回顧性研究，在資料收集的過程中難免會出現偏倚，而且樣本量較少，還有待于多中心、大樣本、前瞻性的研究進一步完善。