對比曲馬多與哌替啶治療婦產科手術后寒戰隨機對照研究的Meta分析

陳梓軒，黃婷，王帥，朱耀魁，黃高廷

（1.南方醫科大學附屬何賢紀念醫院麻醉科，廣東 廣州 511400；2.暨南大學附屬第一醫院婦科，廣東 廣州 510630）

寒戰是機體肌肉自發、持續、不規則收縮的一種生理應激反應，表現為肌肉收縮和痙攣性發抖等，發生率約為5%～65%，可對術后患者的生理、心理康復不利影響，降低手術預后。目前多選用曲馬多與哌替啶進行預防和治療，本研究就近年來曲馬多與哌替啶防治婦產科手術后寒戰的臨床隨機對照研究，對其治療效果及其藥物不良反應作出評價，從而為臨床應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索及篩選 檢索萬方數據庫、中國知網、維普等中文數據庫以及PubMed、Embase等外文數據庫。檢索時間為2003年1月至2018年3月，限中英文文獻。檢索檢詞及其自由詞，主題詞包括曲馬多、哌替啶、寒戰；tramadol，meperidine，shiver or rigor，自由詞（略）。限定為隨機對照試驗。根據納入及排除標準，確定本次Meta分析的研究。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 限定時間為2003年1月至2018年3月公開發表的研究，限中英文文獻；試驗為隨機、對照，并包含曲馬多與哌替啶為試驗對照組；所有研究試驗對象為行婦產科手術后寒戰的婦女患者。

1.2.2 排除標準 ①回顧性的、對照設置錯誤、非隨機和（或）隨機方法不正確的文獻；②對照組未采用哌替啶，而是采用其他如安慰劑、右美托咪定等藥物；③研究數據缺失或有誤。

1.3 質量評價 依據Cochrane系統評價手冊5.0進行研究質量評價，依據4個方面：①是否采用正確的隨機分配方法；②是否正確地進行分配隱藏；③是否采用盲法，以及對哪些人進行了盲法；④隨訪及失訪情況。分別由2位評價員獨立評級，并進行交叉核對，如遇分歧再由第3位評價員協助評級，評估納入研究的偏倚性大小等級（A級/B級/C級）。

1.4 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的Review Manager5.3軟件對各項指標進行Meta分析。計數資料采用優勢比（OR）表示。分析各項指標的森林圖Q檢驗，依據P值、I2值進行異質性檢驗：不存在異質性（P＞0.1和I2＜50%）則選用固定效應模型分析，反之則采用隨機效應模型，必要時行亞組分析異質性的原因及其來源。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據題目、摘要及排除標準，最終共有18個獨立的臨床隨機對照試驗進入本次Meta分析，見表1，圖1。共1 249例婦產科手術后寒戰患者進入本次研究，曲馬多組624例，哌替啶組625例。

表1 納入研究的基本資料Table 1 Basic information from eligible studies

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的質量評價 所納入的18篇文獻均提及隨機對照研究，有4篇提及分組方法（計算機隨機或隨機數字法）。研究質量評價結果，共3篇A級，4篇B級，11篇C級（見表2）。

2.3 臨床療效 曲馬多組在婦產科手術后寒戰的治療上顯著優于哌替啶組（P=0.000 2，OR=0.50，95%CI：0.34～0.72），見圖2。漏斗圖表明各項指標未有顯著性發表偏倚，見圖3。

2.4 不良反應 曲馬多組與哌替啶組分別在惡心、嘔吐的發生率上差異均無統計學意義（OR=0.97，95%CI：0.51～1.87，P=0.93）、（OR=0.96，95%CI：0.62～1.47，P=0.84），其漏斗圖表明分別有3項、1項研究指標存在顯著性發表偏倚，見圖4～7。而在眩暈、嗜睡等方面，曲馬多組顯著低于哌替啶組（OR=0.17，95%CI：0.10～0.29，P＜0.000 01）。其漏斗圖表明各項指標有2項研究指標存在顯著性發表偏倚，見圖8～9。

表2 入選文獻的質量評價Table 2 Quality evaluation of selected literature

圖2 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產科手術后寒戰的森林圖Figure 2 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of chills after obstetrics and gynecology

圖3 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產科手術后寒戰的漏斗圖Figure 3 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of chills after obstetrics and gynecology

圖4 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產科手術后惡心的漏斗圖Figure 4 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of nausea after gynecological surgery

圖5 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產科手術后惡心的森林圖Figure 5 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of nausea after gynecological surgery

圖6 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產科手術后嘔吐的森林圖Figure 6 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of vomiting after gynecological surgery

圖7 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產科手術后嘔吐的漏斗圖Figure 7 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of vomiting after gynecological surgery

圖8 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產科手術后眩暈的漏斗圖Figure 8 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of dizziness after gynecological surgery

圖9 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產科手術后眩暈的森林圖Figure 9 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of dizziness after gynecological surgery

3 討論

寒戰是機體骨骼肌不自主、自發性顫動的一種應激反應，也是婦產科手術后常見的并發癥之一，發生率可高達40%～60%[19]，不利于患者手術預后及術后生理、心理康復，不僅增加機體代謝及氧耗量，易造成肌內乳酸累積，而且不利于手術切口愈合，增加出血的風險，亦增加患者痛感和對手術療效、術后恢復的不安與焦慮等。寒戰的發病機制目前尚不明確，可能與大腦體溫調節中樞功能紊亂有關，中心低體溫或皮膚體表性散熱增加被認為是促發寒戰的主要因素，其他還包括：年齡、過度鎮靜或深度麻醉、手術室或體液溫度過低等。采用藥物和物理加溫法（如：加溫毛毯、輻射熱等）等多種策略可減少其發生的機率[20]。藥物多選擇曲馬多、哌替啶、嗎啡、芬太尼、右美托咪定等，但其婦產科手術后寒戰的療效和不良反應的報道不一。

本研究共納入18個已完成的關于曲馬多和哌替啶用于防治婦產科手術后寒戰的臨床療效和藥物不良反應分析的隨機對照試驗，共包括1 249例患者。研究結果顯示：曲馬多和哌替啶在治療寒戰方面均具有一定的療效，但曲馬多優于哌替啶（P=0.000 2），值得在臨床上推廣。不良反應方面，兩組在惡心、嘔吐的發生率上差異均無統計學意義，而在嗜睡、眩暈方面，哌替啶組的發生率明顯增高，差異有統計學意義（P＜0.000 01）。

曲馬多是具有弱阿片類受體親和性的中樞性鎮痛藥，其抗寒顫機制可能為抑制中樞單胺類激素的再攝取，在其5-羥色胺能或去甲腎上腺素能活性或兩者協同介導下，正性調節神經突觸小體內去甲腎上腺素和5-羥色胺濃度，提高機體寒戰閾值。對于哌替啶，則可能是通過除了μ-受體以外的受體（如K-受體等）所介導產生抗寒顫作用，且其并不隨著哌替啶劑量的降低而發生逆轉效應，而必須依靠高劑量納洛酮來實現[1]。雖然哌替啶是目前抗寒戰作用最強的阿片類藥物，但其較多的不良反應，特別是其可通過胎盤循環進入胎兒，影響新生兒的Apgar評分，限制其在產科手術中的臨床應用。

綜上所述，寒戰是婦產科術后常見的并發癥之一，其高發率可能與交感神經阻滯或周圍血管舒張，增加皮膚血流量繼發熱損失，導致機體中心體溫降低有關。在本次研究中，在藥物選擇上，雖然在惡心、嘔吐的發生率兩者差異無顯著性，但曲馬多比哌替啶可更有效地控制術后寒戰，頭暈、嗜睡的發生率更低，而且其亦屬于非管制類阿片類藥物，無明顯鎮靜和呼吸抑制的不良反應，可更安全地防治患者婦產科手術后寒戰，值得在臨床上推廣使用。

然而，本研究亦存在一定的局限性。本Meta分析方法學評價結果顯示僅3個試驗質量較高，大部分隨機對照試驗尚未說明具體的隨機分配隱藏方法或行雙盲對照等，可能存在選擇性偏倚或發表偏倚，例如本次研究中，兩者在頭暈、嗜睡發生率上的數據分析。而且，在惡心發生率方面的分析，顯示存在中度異質性（I2=52%），遂采用隨機效應模型，故數據結果可能顯得更為“保守”。另外，兩種藥物濃度的選擇亦可能對研究結論有一定的影響。