恩替卡韋與阿德福韋酯治療乙肝肝硬化患者的療效及預后比較

朱鳳云 蔣明光 涂玲玲 黃曉雷 黃啟功

慢性乙型肝炎肝硬化(簡稱乙肝肝硬化)是我國肝硬化的最主要類型，可嚴重損傷正常肝功能并于疾病晚期誘導肝性腦病、肝癌等惡性結局[1]。流行病學研究[2]顯示，目前國內慢性乙肝患者約為2 000萬人，其中25%～30%的患者可進展為肝硬化，且該數據逐年遞增。對于代償期乙肝肝硬化患者的治療得當與否將直接決定患者的生活質量及遠期預后，目前何種藥物應作為該病治療的首選也存在爭議。恩替卡韋、阿德福韋酯均是臨床應用較多的抗乙肝病毒藥物，均被證實可緩解慢性乙型肝炎病情，但關于其對乙肝肝硬化患者病情的影響目前研究較少。本研究將恩替卡韋、阿德福韋酯加入本院代償期乙肝肝硬化患者的治療，比較其近期療效及遠期預后差異，以期為遠期同類患者治療藥物的選擇提供實踐依據?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年9月至2015年1月在皖北煤電集團總醫院確診并接受治療的乙肝肝硬化患者86例作為研究對象，參照隨機數表法將其分為恩替卡韋組、阿德福韋酯組，每組各43例。恩替卡韋組中男性24例、女性19例，年齡45～77歲，平均(63.27±11.85)歲，慢性乙肝病程8～31年，平均(14.37±2.06)年；阿德福韋酯組中男性23例、女性20例，年齡46～75歲，平均(62.97±10.53)歲，慢性乙肝病程7～29年，平均(13.87±2.59)年。兩組患者的性別、年齡、慢性乙肝病程差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究計劃書經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合臨床乙肝肝硬化診斷標準[3]；②明確慢性乙肝病史；③首次確診肝硬化且病情處于代償期，無院外相關治療史；④年齡<80周歲；⑤認知功能正常、可配合治療及相關檢查實施；⑥本人或者家屬簽署知情同意書。排除標準：①合并丙肝等其他慢性肝炎；②合并藥物性肝損傷；③合并Wilson病等先天性代謝性肝??；④合并肝癌等惡性腫瘤性疾病；⑤合并心臟、腎臟等重要臟器嚴重功能異常；⑥既往肝硬化上消化道出血病史；⑦治療過程中出現藥物嚴重過敏反應并導致治療中斷無法完成治療，或病例脫落者。

1.3 方法 兩組患者均接受甘草酸二銨腸溶膠囊保肝治療，具體為甘草酸二銨腸溶膠囊(江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，國藥準字H20040628)，飯后口服，3粒/次，3次/天，持續服用48周。恩替卡韋組患者在保肝治療同時加入恩替卡韋治療，具體如下：恩替卡韋分散片(海南中和藥業股份有限公司生產，規格為每片0.5 mg，國藥準字H20100064)口服，0.5 mg/d，1次/天，持續服用48周。阿德福韋酯組患者在保肝治療同時加入阿德福韋酯治療，具體如下：阿德福韋酯膠囊(珠海聯邦制藥股份有限公司，規格為每片10 mg，國藥準字H20070123)口服，10 mg/d，1次/天，持續服用48周。

1.4 治療監測 患者服藥過程中，間隔12周至門診復查血常規、肝腎功能、心肌酶譜等心肝腎功能指標以及乙肝病毒載量(HBV-DNA)、乙肝五項。間隔24周復查腹部B超、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平等。治療期間患者若出現明確的橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等嚴重并發癥時，即刻停藥并采取對癥治療。

1.5 觀察指標及檢測方法 治療前及治療48周后，留取兩組患者的晨起空腹外周血標本若干份，抗凝處理后-70℃凍存備用。檢測兩組患者外周血中病毒學指標水平，包括HBV-DNA載量、HBV-DNA轉陰率，HBV-DNA轉陰率=HBV-DNA轉陰例數÷總例數×100%；分離上層血清后檢測兩組患者的肝纖維化指標水平，包括Ⅲ型膠原(collagen type Ⅲ,PCⅢ)、Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen，Ⅳ-C)、層粘連蛋白(laminin,LN)、透明質酸酶(hyaluronidase,HA)。治療期間，記錄并比較兩組患者的藥物不良反應發生情況，阿德福韋酯常見不良反應為皮疹、惡心、頭暈和脫發等，恩替卡韋常見不良反應為頭痛、疲勞、眩暈和惡心，不良反應發生率=發生不良反應例數/總例數×100%。治療開始后通過復診和電話進行為期3年的隨訪，記錄并比較兩組患者隨訪期間肝硬化失代償、原發性肝癌以及全因死亡等結局的發生情況。

2 結果

2.1 兩組患者病毒學指標水平比較 治療48周后，兩組患者外周血中HBV-DNA的水平低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。恩替卡韋組外周血中HBV-DNA的降低程度高于阿德福韋酯組，HBV-DNA轉陰率高于阿德福韋酯組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

2.2 兩組患者肝纖維化指標水平比較 治療48周后，兩組血清中PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA的水平均低于治療前差異有統計學意義(P<0.05)，且恩替卡韋組治療后的血清中PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA的降低水平均高于阿德福韋酯組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 兩組患者治療前后外周血中病毒學指標水平比較

注：與同組治療前比較*P<0.05

表2 兩組患者治療前后血清中肝纖維化指標水平的比較(ng/mL)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；PCⅢ為Ⅲ型膠原，Ⅳ型膠原為Ⅳ-C，LN為層粘連蛋白，HA為透明質酸酶

2.3 兩組患者藥物不良反應比較 治療期間，阿德福韋酯組患者出現皮疹1例(2.33%)，未經特殊治療后自行緩解，對治療結果未產生影響；恩替卡韋組患者未出現明顯藥物相關不良反應。兩組患者藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 兩組患者遠期結局比較 治療后隨訪期內，恩替卡韋組患者的肝硬化失代償、原發性肝癌、全因死亡發生率均低于阿德福韋酯組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者遠期不良結局發生情況比較[例(%)]

3 討論

鑒于乙肝病毒活躍復制在乙肝肝硬化發生發展過程中發揮的核心作用，抗乙肝病毒藥物在疾病治療中扮演重要角色,很大程度上直接影響病情轉歸及預后。

恩替卡韋、阿德福韋酯均是典型的抗乙肝病毒藥物，其中恩替卡韋是環戊酰鳥苷類似物，研究[4-5]證實，長期服用恩替卡韋可有效延長慢性乙型肝炎患者的長期生存率。阿德福韋酯是單磷酸腺苷的無環核苷酸類似物[6]，Korkmaz等[7]的研究指出，阿德福韋酯可有效抑制慢性乙型肝炎病情進展。對乙肝肝硬化患者應選擇何種抗病毒藥物以最大程度地優化治療結局，目前尚未有明確定論。本研究對比恩替卡韋、阿德福韋酯治療后乙肝肝硬化患者的病毒應答情況發現，恩替卡韋組患者治療48周后HBV-DNA載量低至log10(2.56±0.34) IU/mL、HBV-DNA轉陰率高達81.50%顯著優于阿德福韋酯，說明恩替卡韋較阿德福韋酯在抑制病毒復制、降低病毒活性方面的作用更為顯著，這與楊薈玉[8]的研究結果吻合。上述結果的出現一方面與恩替卡韋高效的乙肝病毒抑制機制相關，另一方面與其易被人體吸收、服藥后1 h出現血藥濃度高峰且表觀分布容積超過全身體液量等藥代動力學特征相關[9-10]。除病毒應答之外，乙肝肝硬化患者的纖維化程度是反映患者整體病情的最可靠指標，病毒的活躍復制可直接導致肝纖維化進展、肝功能逐步向失代償發展[11-12]。PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA是最為典型的反映肝纖維化程度的4項指標，本次研究結果提示，恩替卡韋組患者治療后血清中上述肝纖維化指標的水平較治療前明顯降低，且低水平顯著優于阿德福韋酯組(P<0.05)，說明恩替卡韋在抑制乙肝肝硬化患者纖維化病情方面的優越作用，這與相關研究[8-10]中恩替卡韋的較高病毒應答性一致。恩替卡韋積極抗乙肝病毒復制直接降低肝臟中HBV-DNA載量，使HBV-DNA持續處于低水平，有助于減輕乙型肝炎肝硬化患者肝臟炎癥，并降低病毒誘發的肝纖維化程度，降低肝纖維化指標。臨床治療效果還有賴于藥物使用的安全性。嚴重的毒副作用可能對最終治療效果產生負作用。本研究中兩組患者治療期間均未出現明顯藥物不良反應，排除藥物毒副作用對治療結果的影響。

乙肝肝硬化若治療不及時，代償期患者可迅速進入失代償期并誘導原發性肝癌發生，增加患者遠期死亡率[13-14]。本研究對兩組患者進行為期3年的隨訪，發現在隨訪期內恩替卡韋組患者肝硬化失代償、原發性肝癌、全因死亡等嚴重不良結局的發生概率均較阿德福韋酯組低(P<0.05)。證實恩替卡韋在優化代償期乙肝肝硬化患者近期療效方面的作用顯著，其積極抗病毒、延緩甚至抑制病情進展是優化患者遠期治療結局的根本原因所在。

綜上所述，恩替卡韋、阿德福韋酯在優化代償期乙肝肝硬化病情方面均有效，其中恩替卡韋在病毒應答、抑制肝纖維化進展以及降低遠期不良結局發生率方面更具優勢，可在日后臨床同類患者的治療藥物選擇中優先推薦。由于文中涉及的病例數相對較少，有待后續大樣本研究進一步驗證上述結論。