線粒體突變點(diǎn)與Leber遺傳性視神經(jīng)病

董計(jì)紅 王宗霞 劉佳 馬寧

摘 要：目的：綜述線粒體與Leber遺傳性視神經(jīng)病關(guān)系的最新研究進(jìn)展，為臨床研究及治療該疾病提供思路。方法：依據(jù)近年來諸多學(xué)者對線粒體DNA（mtDNA）突變點(diǎn)與Leber遺傳性視神經(jīng)病關(guān)系的研究結(jié)論，對包括mtDNA11778G>A、mtDNA3460G>A、mtDNA14484T>C三個原發(fā)性位點(diǎn)以及其他突變位點(diǎn)的發(fā)展歷程、致病機(jī)制及發(fā)展方向作一綜述。結(jié)論：線粒體諸多的的突變點(diǎn)均可能導(dǎo)致Leber遺傳性視神經(jīng)病的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：線粒體；Leber遺傳性視神經(jīng)病；線粒體突變位點(diǎn)；學(xué)習(xí)體會

一、前言

通過對醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物與遺傳學(xué)課程中線粒體與疾病這一章的學(xué)習(xí)，我們不僅掌握了線粒體正常的結(jié)構(gòu)、功能和遺傳方式等，而且也了解了線粒體與疾病的關(guān)系。Leber遺傳性視神經(jīng)病（Lebers hereditary optic neuropathy，LHON）是青年人常見的中心視力下降但不伴有轉(zhuǎn)眼痛的疾病，是一種主要累及視網(wǎng)膜、鞏膜篩板前部視乳頭黃斑束纖維的母系遺傳性疾病。目前已被證實(shí)主要由mtDNA3460G>A、11778G>A、14484T>C三個原發(fā)位點(diǎn)和其他繼發(fā)位點(diǎn)的突變所引起。線粒體DNA（ochondrial DNA，mtDNA）突變是LHON發(fā)病的分子基礎(chǔ)，為了全面了解LHON，本文特對LHON的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

二、線粒體突變點(diǎn)與LHON

（一）mtDNA11778

1988年Wallace首先報(bào)道了第一個與LHON相關(guān)的線粒體DNA突變位點(diǎn)11778，并對9個家系進(jìn)行了分子生物學(xué)檢測研究，證實(shí)此位點(diǎn)位于ND4基因處。研究表明，ND4的改變導(dǎo)致了脫氫酶活性的降低及線粒體產(chǎn)能效率的下降，進(jìn)而導(dǎo)致對能量需求量高的前部視神經(jīng)無髓纖維、視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突易發(fā)生退行性改變。中國人群中，LHON患者有11778G>A的占87.5%。LHON患者通常會出現(xiàn)視網(wǎng)膜黃斑神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體逐漸變薄和視神經(jīng)纖維層水腫嚴(yán)重的現(xiàn)象，但由11778位點(diǎn)突變引起的LHON在發(fā)病后出現(xiàn)視力穩(wěn)定且恢復(fù)較好的現(xiàn)象。

（二）mtDNA14484

Johns DR等檢查了來自于14個家系的先證者后，發(fā)現(xiàn)在ND6基因的14484位點(diǎn)發(fā)生了突變，mtDNA14484突變導(dǎo)致LHON發(fā)病率僅有5.7%。研究發(fā)現(xiàn)，一個家系中個體攜帶14484T>C突變的異質(zhì)性水平超過75%時，會表現(xiàn)出LHON典型的慢性期視神經(jīng)萎縮現(xiàn)象，以及眼電生理和視功能異常的現(xiàn)象。此外mtDNA14484突變家系中出現(xiàn)單體型M10的頻率較高，說明線粒體單體型M10可能會提高m.14484T>C突變者的易感性。

（三）mtDNA 3460

Huoponen等發(fā)現(xiàn)mtDNA3460G>A的突變導(dǎo)致NADH脫氫酶活性的降低，影響線粒體正常的能量代謝，光誘導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路出現(xiàn)障礙，患者出現(xiàn)一系列LHON臨床癥狀。在上述三種突變位點(diǎn)中，視力預(yù)后最好的是14484T>C型，其次是3460G>A型和11778G>A型。此外，一些極少見的的原發(fā)性突變位點(diǎn)，例如C4171A、G11696A、A4181G，也可能導(dǎo)致LHON的發(fā)生。

（四）個別非治病性mtDNA突變

最新研究顯示，某些非致病性錯譯mtDNA的組合會導(dǎo)致LHON的外顯率降低，使得LHON的發(fā)病率大大增高。LHON與個別非致病性線粒體DNA變異后的特殊組合有關(guān)，會影響到MT-ND4，MT-ND4L和MT-ND6復(fù)合體亞基的基因。例如m.14258G>A和m.14582A>G倆種突變都會使得ND6區(qū)的保守性降低。

三、小結(jié)

目前已經(jīng)研究了與LHON相關(guān)的許多mtDNA突變位點(diǎn)，例如m.12811T>C、m.14502T>C、m.3497C>T、m.3571 C>T等，但該病復(fù)制的病理特點(diǎn)使得這些突變點(diǎn)是否真能影響Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）的發(fā)生還未確定，關(guān)于LHON基因治療在美國已取得初步成功。目前應(yīng)該對mtDNA11778位點(diǎn)做深入研究，進(jìn)一步在體外人工合成正常ND4基因并將外源正常基因?qū)氚屑?xì)胞內(nèi)，以治療因基因異常所引起的LHON疾病，達(dá)到治療目的。

參考文獻(xiàn)：

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