線粒體突變點與Leber遺傳性視神經病

董計紅 王宗霞 劉佳 馬寧

摘 要：目的：綜述線粒體與Leber遺傳性視神經病關系的最新研究進展，為臨床研究及治療該疾病提供思路。方法：依據近年來諸多學者對線粒體DNA（mtDNA）突變點與Leber遺傳性視神經病關系的研究結論，對包括mtDNA11778G>A、mtDNA3460G>A、mtDNA14484T>C三個原發性位點以及其他突變位點的發展歷程、致病機制及發展方向作一綜述。結論：線粒體諸多的的突變點均可能導致Leber遺傳性視神經病的發生。

關鍵詞：線粒體；Leber遺傳性視神經病；線粒體突變位點；學習體會

一、前言

通過對醫學細胞生物與遺傳學課程中線粒體與疾病這一章的學習，我們不僅掌握了線粒體正常的結構、功能和遺傳方式等，而且也了解了線粒體與疾病的關系。Leber遺傳性視神經病（Lebers hereditary optic neuropathy，LHON）是青年人常見的中心視力下降但不伴有轉眼痛的疾病，是一種主要累及視網膜、鞏膜篩板前部視乳頭黃斑束纖維的母系遺傳性疾病。目前已被證實主要由mtDNA3460G>A、11778G>A、14484T>C三個原發位點和其他繼發位點的突變所引起。線粒體DNA（ochondrial DNA，mtDNA）突變是LHON發病的分子基礎，為了全面了解LHON，本文特對LHON的發病機制研究進展作一綜述。

二、線粒體突變點與LHON

（一）mtDNA11778

1988年Wallace首先報道了第一個與LHON相關的線粒體DNA突變位點11778，并對9個家系進行了分子生物學檢測研究，證實此位點位于ND4基因處。研究表明，ND4的改變導致了脫氫酶活性的降低及線粒體產能效率的下降，進而導致對能量需求量高的前部視神經無髓纖維、視神經節細胞的軸突易發生退行性改變。中國人群中，LHON患者有11778G>A的占87.5%。LHON患者通常會出現視網膜黃斑神經節細胞復合體逐漸變薄和視神經纖維層水腫嚴重的現象，但由11778位點突變引起的LHON在發病后出現視力穩定且恢復較好的現象。

（二）mtDNA14484

Johns DR等檢查了來自于14個家系的先證者后，發現在ND6基因的14484位點發生了突變，mtDNA14484突變導致LHON發病率僅有5.7%。研究發現，一個家系中個體攜帶14484T>C突變的異質性水平超過75%時，會表現出LHON典型的慢性期視神經萎縮現象，以及眼電生理和視功能異常的現象。此外mtDNA14484突變家系中出現單體型M10的頻率較高，說明線粒體單體型M10可能會提高m.14484T>C突變者的易感性。

（三）mtDNA 3460

Huoponen等發現mtDNA3460G>A的突變導致NADH脫氫酶活性的降低，影響線粒體正常的能量代謝，光誘導的神經傳導通路出現障礙，患者出現一系列LHON臨床癥狀。在上述三種突變位點中，視力預后最好的是14484T>C型，其次是3460G>A型和11778G>A型。此外，一些極少見的的原發性突變位點，例如C4171A、G11696A、A4181G，也可能導致LHON的發生。

（四）個別非治病性mtDNA突變

最新研究顯示，某些非致病性錯譯mtDNA的組合會導致LHON的外顯率降低，使得LHON的發病率大大增高。LHON與個別非致病性線粒體DNA變異后的特殊組合有關，會影響到MT-ND4，MT-ND4L和MT-ND6復合體亞基的基因。例如m.14258G>A和m.14582A>G倆種突變都會使得ND6區的保守性降低。

三、小結

目前已經研究了與LHON相關的許多mtDNA突變位點，例如m.12811T>C、m.14502T>C、m.3497C>T、m.3571 C>T等，但該病復制的病理特點使得這些突變點是否真能影響Leber遺傳性視神經病變（LHON）的發生還未確定，關于LHON基因治療在美國已取得初步成功。目前應該對mtDNA11778位點做深入研究，進一步在體外人工合成正常ND4基因并將外源正常基因導入靶細胞內，以治療因基因異常所引起的LHON疾病，達到治療目的。

參考文獻：

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[2]吳藝君，李文生.Leber遺傳性視神經病變基因治療的臨床試驗研究進展[J].中華眼科雜志，2018，（8）：636-640.