關于胃癌痰證理論的構建

陸燁 修麗娟 孫大志 施俊 武峰 李勇進 趙穎 劉煊 岳小強 魏品康

摘要：中醫藥是我國惡性腫瘤綜合治療的特色優勢。本文基于“痰”是貫穿胃癌全過程的核心病機，結合實驗和臨床研究，構建和闡釋胃癌病機的“胃癌痰證”理論。臨床觀察發現，應用該理論進行干預可明顯提高胃癌患者生活質量、改善其免疫功能、延長患者生存期等。另外，還借助分子生物學技術，從腫瘤細胞增殖、凋亡、表觀遺傳學異常、侵襲轉移、腫瘤微環境等角度，闡釋了消痰散結方藥治療胃癌的可能分子機制，深化了中醫藥治療胃癌的科學內涵。

關鍵詞：中醫學；胃癌；痰證；科學假說

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.12.002

中圖分類號：R273.52 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）12-0005-04

Abstract： TCM has a characteristic advantage in the comprehensive treatment of malignant tumors. Based on “phlegm syndrome” theory， which is believed to be the core pathogenesis of the whole process of gastric cancer， combined with experiments and clinical research， this article constructed and explained theory of “gastric cancer phlegm syndrome” for pathogenesis of gastric cancer. Clinical observations have found that this theory can significantly improve life quality of patients with gastric cancer， improve their immune function， prolong the survival of patients， etc. In addition， from the aspects of molecular biology techniques， this article also explained possible molecular mechanism of Xiaotan Jiesan Prescription for the treatment of gastric cancer from tumor cell proliferation， apoptosis， epigenetic abnormalities， invasion and metastasis， tumor microenvironment， in order to deepen the scientific connotation of TCM in treating gastric cancer.

Keywords： TCM； gastric cancer； phlegm syndrome； scientific hypothesis

有資料顯示，胃癌已位居我國惡性腫瘤發病率第2位，病死率為第3位[1]。發揮傳統醫藥在胃癌綜合治療中的作用，提高其救治水平，是中醫工作者面臨的重大課題。辨證論治是中醫臨床診療的核心，但國內對胃癌證候至今尚無統一認識，或形成確能提高療效的理論。因此，基于中醫自身的實踐性與經驗性，在臨床中提出新的學術觀點，并在實踐中進行驗證，是提高中醫胃癌診治水平的必由之路。第二軍醫大學長征醫院中醫科作為教育部中西醫結合臨床重點學科，在名老中醫魏品康教授帶領下，幾十年來致力于胃癌的中西醫結合防治研究，在實踐中提出并構建了較為系統的胃癌痰證理論。

1 從痰論治胃癌科學假說的提出

在長期臨床實踐中，我們注意到胃癌的發病與痰邪致病密切相關。從臨床表現上看，胃癌患者上腹局部腫塊可視為“痰結”，其嘔惡、泛吐痰涎清水、苔膩、脈滑等均符合痰邪致病之象。從胃癌病因來看，其發病與嗜食腌制、燒烤及高脂飲食等密切相關，而這些食物最易生痰[2]，即《景岳全書》所言：“飲食之痰，亦自不同，有因寒者，有因熱者，有因肥甘過度者，有因酒濕傷脾者，凡此皆能生痰?！睆奈赴┎C上看，脾胃主運化水谷，其病則水谷運化失職，最易聚濕生痰，誠如《圣濟總錄·痰飲門》所云：“人之有形，借水谷以滋養；水之所化，憑氣脈以宣流……三焦氣澀，脈道閉塞，則水飲停滯，不得宣行，聚而成痰?！睆募膊“l展來看，中晚期胃癌最易發生沿淋巴道轉移，而腫大淋巴結屬中醫“痰核”，病程中易出現的出血、疼痛、腹水等與中醫“怪病多痰”“痰邪流注”理論相合[3]。最主要的是，臨床以消痰為主的方藥治療胃癌取得滿意的效果[4]。

其實，古人早就認識到“百病皆由痰作祟”?！兜は姆ā诽岢觥胺踩松砩现邢掠袎K者，多是痰”理論。治療上，《素問·至真要大論篇》制定了“結者散之，留者攻之”原則，自《金匱要略》設立“痰飲”專篇，后世對痰邪致病的認識不斷深化，并逐漸把化痰軟堅散結作為基本治法之一?，F代藥理研究表明，治痰方藥對腫瘤具有多方面的調控作用，包括誘導細胞凋亡、抑制增殖、預防腫瘤的侵襲和轉移、減少化療耐藥及不良反應等[5]。基于上述認識，我們遵循“辨證求因，審因論治”原則，提出“痰”是胃癌核心病機的理論，認為胃癌的發生，系在各種內外因素作用下，影響人體氣機和運化，導致津液代謝失常，痰濁內生，痰濁裹挾水濕、瘀血，浸淫成毒，最終導致細胞惡變而發病，痰毒累積，又會流注轉移，變化多端。而“痰”則是貫穿胃癌疾病過程的關鍵，由此我們提出從“痰”論治胃癌的科學假說。

2 從痰論治胃癌科學假說的驗證

基于上述理論，我們結合胃癌臨床，創制了以消痰散結為主的一系列從痰論治胃癌的方藥，并將其制成院內制劑。臨床觀察發現，金龍蛇顆?？擅黠@改善晚期胃癌患者的臨床癥狀（有效率82.9%），延長患者中位生存期至12.25個月，有效提高患者生存質量[6]。結合隨機雙盲臨床試驗，與常規化療比較，金龍蛇顆粒可明顯減輕Ⅳ期胃癌患者乏力、嘔惡、疼痛等癥狀[7]。消痰散結方藥配合胃癌術后同步化療，可明顯減輕患者白細胞降低、感覺性神經病、嘔吐、厭食等的發生，提高其卡氏評分和生活質量核心30問卷調查表評分[8]。此外，白龍解郁顆粒可明顯改善腫瘤相關性抑郁患者的抑郁癥狀、免疫功能和生活質量，且不易復發[9-10]。

同時，基于課題組創立的模擬胃癌侵襲轉移的裸鼠人胃癌原位移植瘤模型[11]，我們發現消痰散結方可明顯抑制該模型的腫瘤生長，抑瘤率達54.82%，胃周淋巴轉移抑制率41.7%，肝臟轉移抑制率25%，腹水抑制率33.3%[12-13]。細胞學實驗也表明，消痰散結方能抑制人胃癌MKN-45細胞、人胃腺癌SGC7901細胞增殖，促進其凋亡，降低其侵襲轉移能力[14-15]。同時我們還發現，胃癌細胞間質液可促進原位移植瘤動物模型的遠處轉移，而消痰散結方對其有明顯抑制作用，其機制可能與白細胞介素（IL）-8介導的CD44基因與蛋白表達有關[16-17]，這為后續從腫瘤微環境角度探討消痰方藥的可能作用機制提供了思路。

3 從痰論治胃癌作用機制闡釋

為更好地闡釋消痰散結方防治胃癌的科學原理，我們借助分子生物學技術，基于目前胃癌病理生理研究的熱點，從不同角度和層面對其進行了較為系統的研究。如對胃癌發生機制，我們從逆轉抑癌基因甲基化、調節腫瘤細胞微衛星不穩定、腫瘤干細胞等角度進行了初步探索，發現消痰散結方能逆轉P16抑癌基因甲基化，增加其mRNA表達[18]；與模型組比較，可逆轉微衛星位點D2S123、D5S346的不穩定，抑制其基因修復蛋白的表達異常[19]；抑制CD44陽性胃癌干細胞樣細胞細胞增殖的能力，其機制與調控Notch-1通路有關[20]。對胃癌的侵襲轉移，我們發現消痰散結方可降低原位移植瘤的血供和血管生成，其機制與抑制血管內皮生存因子及其受體的表達有關[21]；消痰散結方可通過下調VEGF-C及其受體VEGFR-3的表達而抑制腫瘤微淋巴管的生成[22]；降低E-鈣黏蛋白、基質金屬蛋白酶2等多種黏附分子表達[23-24]。對腫瘤微環境，我們發現消痰散結方可通過調節胃癌癌周IL-8介導的炎性微環境從而抑制胃癌細胞的黏附和侵襲[25]。

4 “胃癌痰證理論”的構建

胃癌發生發展雖然與“痰”邪致病有關，但這種“痰”與傳統痰邪有較大差異，如侵襲力強、進展迅速、結局惡劣、預后不良等。據此，我們提出了“惡痰”概念[26]，認為痰從形態上有有形和無形之分，從性質則有“良痰”和“惡痰”之別?！傲继怠敝饕ê粑婪置诘奶狄海ㄓ行沃担约皺C體代謝障礙等所產生的脂濁和良性腫塊如脂肪瘤、腫大淋巴結、息肉等（無形之痰）；而惡性腫瘤和少數傳染性疾病所引起的體表或臟腑腫塊，其進展迅速，損耗正氣，流注無制，則屬于“惡痰”。另外，我們還借鑒現代醫學闡釋胃癌“惡痰”的本質，認為胃癌的核心是由癌細胞為主形成的“痰核”，是胃癌產生與復發的根本；支持其生長發展的新生微血管、微淋巴管為“痰絡”，為其生長提供營養，是腫瘤侵襲轉移的前提；腫瘤周圍為其提供適宜生存條件的基質稱為“痰濁”或“痰環境”，包含促進腫瘤細胞生長的各種因子及代謝物質，是腫瘤遷延不愈、術后復發的物質基礎[27]。消痰散結方藥可從干預痰核、痰絡和痰濁等不同角度，發揮其對胃癌的防治作用，從而架起胃癌痰證理論與現代醫學之間“對話”的橋梁。

臨床上，雖然“痰”是胃癌的基本病機，但隨著病程進展，由于邪氣盛衰、病邪深淺、患者體質等因素，證情可化寒化熱，夾濕夾瘀，或耗傷正氣，呈現多種復雜的病理變化和臨床表現。基于此，我們提出切合胃癌臨床的“消痰散結八法”[28]，如以消痰散結作為胃癌的基本治法，結合不同并發癥和臨床表現，制定消痰通腑法用于治療胃癌圍手術期兼有大便不通等并發癥[29]、消痰和胃法治療胃癌化療后的相關嘔吐[30]、消痰解郁法治療胃癌并發抑郁[31]、消痰通絡法治療胃癌并發癌痛[32]、消痰利水法治療胃癌所致腹水[33]、消痰軟堅法治療胃癌伴有的淋巴結轉移[34]，使消痰治法隨證變而法異，更加切合胃癌臨床。

5 結語

基于前人經驗、中醫理論和胃癌臨床實踐，我們圍繞中醫藥特色與優勢，提出從“痰”論治胃癌的科學假說，并結合臨床和實驗研究進行驗證和探索，系統闡釋了“胃癌痰證”理論構建，為有效提高中醫藥參與胃癌綜合治療效果提供參考。

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