孕期尼古丁暴露對(duì)新生兒神經(jīng)、智力及生長發(fā)育的影響

高淑芳，于皓，王姝，王淑芳，葉綠菊，李小紅

（麗水市婦幼保健院，浙江 麗水 323000）

胚胎期是一個(gè)敏感而關(guān)鍵的發(fā)育期，孕婦孕期所處環(huán)境與胎兒生長發(fā)育和出生后的個(gè)體健康密切相關(guān)[1]。我國女性受尼古丁的危害十分嚴(yán)重。尼古丁具有高度的親脂性，極易被皮膚、胃腸道及黏膜吸收，從而通過血腦屏障和胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，影響其生長發(fā)育，致其出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能性障礙[2-4]。本研究選取500例健康孕婦作為研究對(duì)象，旨在探討尼古丁暴露對(duì)新生兒神經(jīng)、智力、生長發(fā)育及疾病易感性的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月1日-2016年12月31日在本院行產(chǎn)前保健并分娩的500例單胎妊娠孕婦作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單胎妊娠，新生兒均為活產(chǎn)兒；（2）無妊娠期合并癥和急性疾病；（3）無精神或神經(jīng)性疾病，可與研究人員正常交流；（4）研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過；（5）患者對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦血壓、血糖異常；（2）孕婦存在流產(chǎn)、早產(chǎn)、多胎、胎死宮內(nèi)等不良孕產(chǎn)史；（3）孕前存在內(nèi)科系統(tǒng)疾病史或孕期曾使用禁用藥物。通過產(chǎn)前對(duì)孕婦尼古丁暴露情況進(jìn)行問卷調(diào)查，根據(jù)孕期尼古丁暴露水平（以尼古丁代謝產(chǎn)物COT-HRP為標(biāo)記物，將不主動(dòng)吸煙孕婦平均每周有1天以上持續(xù)15分鐘以上吸入煙草煙霧為尼古丁暴露標(biāo)準(zhǔn)），將其分為有PNE組與無PNE組，兩組孕婦年齡、孕周、體質(zhì)量指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表 1。

表1 兩組孕婦一般資料比較（±s）

表1 兩組孕婦一般資料比較（±s）

體質(zhì)量指數(shù)（k g/m 2）有 P N E 組 2 5 0 2 7.6±4.9 3 9.2±1.6 2 0.8±1.7無 P N E 組 2 5 0 2 7.3±4.6 3 9.0±1.8 2 0.5±1.9組別 n 年齡（歲）孕周（周）

1.2 方法 測(cè)定并觀察兩組的以下指標(biāo)并進(jìn)行比較分析。 （1）可替寧（Cotinine，COT-HRP）是尼古丁在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物含量。于孕晚期（孕32～34周）采集孕婦靜脈血、尿及生產(chǎn)時(shí)臍帶血，并采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定 COT-HRP 含量；（2）新生兒神經(jīng)行為和智力發(fā)育情況。①分別于孕婦分娩后新生兒 3、15、27天，采用新生兒神經(jīng)行為測(cè)定（NBNA）評(píng)估兩組新生兒的神經(jīng)行為[5]，包括3項(xiàng)一般狀態(tài)、3項(xiàng)原始反射、4項(xiàng)主動(dòng)肌張力、4項(xiàng)被動(dòng)力張力及6項(xiàng)行為能力測(cè)定，總分值為40分，分值＞37分為正常，分值≤37則需長期隨訪；②分別于孕婦分娩后新生兒3、15、27天，采用新生兒智能發(fā)育量表（CDCC）[6]評(píng)估兩組新生兒的智力發(fā)育情況，主要包括智力發(fā)育指數(shù)（MDI）和心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）。 優(yōu)秀≥120 分，聰明 110～119分，正常90～109分，可疑智力低下70～89分，智力低下≤69分；（3）新生兒生長發(fā)育情況。記錄兩組新生兒出生身長、頭圍及體質(zhì)量；（4）新生兒疾病易感性，包括新生兒窒息 （出生后1分鐘新生兒Apgar評(píng)分≤7分，且不能建立有效自主呼吸，或出生后5分鐘新生兒Apgar評(píng)分≤7分）、畸形（胎兒在子宮內(nèi)出現(xiàn)內(nèi)在或染色體異常發(fā)育，引起身體某器官或部位出現(xiàn)形態(tài)學(xué)缺陷）、低體質(zhì)量（孕周≥37周，但體質(zhì)量＜2.5kg）、死胎（妊娠≥20周胎兒宮內(nèi)死亡）的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，行 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 COT-HRP含量 有PNE組孕晚期靜脈血COT-HRP含量、尿COT-HRP含量、臍帶血COTHRP含量均明顯高于無PNE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 詳見表 2。

表2 兩組孕晚期體內(nèi)COT-HRP含量比較（±s，mg/L）

表2 兩組孕晚期體內(nèi)COT-HRP含量比較（±s，mg/L）

與無PNE組比較*P＜0.05

組別 n 靜脈血 尿 臍帶血有 P N E 組 2 5 0 0.6 5±0.1 6* 0.4 9±0.1 3* 3.5 6±0.2 4*無 P N E 組 2 5 0 0.2 6±0.0 4 0.1 8±0.0 2 1.2 8±0.3 7

2.2 新生兒神經(jīng)行為和智力發(fā)育情況 兩組新生兒3、15、27天時(shí)，有PNE組新生兒NBNA評(píng)分、CDCC評(píng)分均明顯低于無PNE組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表 3。

2.3 新生兒生長發(fā)育情況 有PNE組新生兒出生身長、頭圍均明顯小于無PNE組，有PNE組新生兒出生體質(zhì)量明顯輕于無PNE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。 詳見表 4。

2.4 新生兒疾病易感性 有PNE組新生兒出現(xiàn)低體質(zhì)量、窒息、畸形、死胎的發(fā)生率（25.60%）明顯高于無PNE組 （5.60%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。詳見表 5。

表3 兩組分娩后新生兒NBNA和CDCC評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組分娩后新生兒NBNA和CDCC評(píng)分比較（±s，分）

與無PNE組比較*P＜0.05

C D C C評(píng)分3天 1 5天 2 7天 3天 1 5天 2 7天有 P N E 組 2 5 0 4 0.2 3±1.0 8* 5 4.7 9±1.4 6* 6 7.8 6±2.1 2* 8 0.4 3±2.2 5* 8 7.7 4±2.3 6* 8 9.9 7±2.8 4*無 P N E 組 2 5 0 4 5.5 7±1.1 4 5 8.1 8±1.7 5 7 5.9 5±2.5 1 8 8.5 7±2.7 8 9 0.2 5±3.0 6 9 3.6 5±2.5 3 N B N A評(píng)分組別n

表4 兩組新生兒生長發(fā)育情況比較（±s）

表4 兩組新生兒生長發(fā)育情況比較（±s）

與無PNE組比較*P＜0.05

出生體質(zhì)量（k g）有 P N E 組 2 5 0 5 0.6 5±2.5 6* 3 2.1 3±1.3 5* 3.0 6±0.4 7*無 P N E 組 2 5 0 4 9.2 6±2.1 4 3 4.2 8±1.4 2 3.4 8±0.4 9組別 n 出生身長（c m）出生頭圍（c m）

表5 兩組新生兒疾病易感性情況比較[n（%）]

3 討論

尼古丁又稱“煙堿”，是煙草中的主要毒性物質(zhì)。我國是全球第一吸煙大國。在我國，主動(dòng)吸煙的孕婦相對(duì)較少，但被動(dòng)吸煙則十分普遍。但無論是主動(dòng)吸煙或被動(dòng)吸煙，均屬于PNE情況。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，孕婦孕期主動(dòng)吸煙或被動(dòng)吸煙均易導(dǎo)致胎兒發(fā)生一系列生理異常現(xiàn)象，如宮內(nèi)缺氧、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙、嬰兒猝死綜合征、致畸率和致死率上升等[7]。因此，及時(shí)探討孕婦PNE情況對(duì)胎兒的影響已成為全球關(guān)注的健康問題。

尼古丁是一種脂溶性生物堿類物質(zhì)，吸入后可迅速從血液進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，直接作用于中樞內(nèi)的煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs），而發(fā)揮降低宮內(nèi)營養(yǎng)供應(yīng)和胎兒血紅蛋白的攜氧能力，引起局部腦組織細(xì)胞凋亡基因表達(dá)增加[8]。煙霧中已知的化學(xué)物質(zhì)有5000多種，其中如尼古丁酸、焦油、酚類苯蒽、氰化物等胎兒毒性物質(zhì)可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，導(dǎo)致胎盤出現(xiàn)外形增粗、分支減少、絨毛面微絨毛變短、絨毛基質(zhì)膠原含量增加、合體細(xì)胞滋養(yǎng)層及層下基底膜加寬、胎盤中血管形成減少、絨毛膜內(nèi)血管受壓等病理改變，從而導(dǎo)致胎兒基因突變，出現(xiàn)多種圍產(chǎn)期并發(fā)癥，并影響其生長發(fā)育[9]。馮和璽等[10]研究也表明，妊娠期尼古丁暴露與對(duì)海馬區(qū)神經(jīng)元突觸損傷呈正相關(guān)，同時(shí)對(duì)子鼠早期神經(jīng)反射和空間學(xué)習(xí)能力影響顯著，極易影響子鼠的神經(jīng)發(fā)育。

本研究中，通過檢測(cè)兩組三種體液標(biāo)本中的尼古丁代謝物含量，發(fā)現(xiàn)有PNE組靜脈血、尿和臍帶血COT-HRP含量均明顯高于無PNE組（P＜0.05）；在對(duì)新生兒神經(jīng)行為和智力發(fā)育情況的評(píng)估中，發(fā)現(xiàn)兩組新生兒3、15、27天時(shí)，有PNE組新生兒NBNA評(píng)分、CDCC評(píng)分均明顯低于無PNE組 （均P＜0.05），表明尼古丁可以通過胎盤屏障對(duì)胎兒產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致新生兒神經(jīng)、智力發(fā)育遲緩。胡航等[11]研究證實(shí)，妊娠期尼古丁暴露會(huì)降低破骨分化和原帶成骨細(xì)胞分化的表達(dá)，抑制原帶細(xì)胞骨分化及發(fā)育，而胎骨的發(fā)育不良則影響胎兒的正常發(fā)育。本研究提示，有PNE組新生兒出生身長、頭圍均明顯小于無PNE組，新生兒體質(zhì)量明顯輕于無PNE組（均P＜0.05），且有PNE組孕出現(xiàn)低體質(zhì)量、窒息、畸形、死胎的發(fā)生率（25.60%）明顯高于無PNE組（5.60%）。以上數(shù)據(jù)均表明，孕婦PNE易導(dǎo)致新生兒不能正常生長發(fā)育，并增加新生兒疾病易感性。

綜上所述，孕婦孕期接觸尼古丁極易導(dǎo)致其體內(nèi)可替寧含量增加，從而導(dǎo)致新生兒神經(jīng)、智力發(fā)育遲緩，并影響其正常的生長發(fā)育、增加新生兒對(duì)疾病的易感性，關(guān)注孕婦孕期生活環(huán)境對(duì)新生兒生長發(fā)育具有重要意義。