補充外源性維生素D對老年潰瘍性結腸炎患者氧化-抗氧化失衡、腸道黏膜屏障和臨床預后的影響*

陳風慧，王曉華，范春梅

1.西電集團醫院急診科(西安710077),2.陜西學前師范學院衛生所 ( 西安710061)，3.陜西省延安市人民醫院消化內科(延安716000)

主題詞 結腸炎，潰瘍性/治療 維生素D/治療應用 氧化性應激 @腸道黏膜屏障 預后

潰瘍性結腸炎(UC)是消化內科較為常見慢性炎癥性腸病(IBD)，其發病因素主要為遺傳、環境因素、飲食改變和免疫紊亂等，其主要臨床表現為腹瀉，黏液樣血便伴有腹痛，病程遷延不愈，且反復發作，嚴重影響患者身心健康和生活質量[1]。近些年的研究表明，機體氧化-抗氧化失衡造成的氧化應激、腸道黏膜屏障受損在UC發生發展，且與患者病情嚴重程度和預后情況密切相關[2-3]。如何恢復機體氧化-抗氧化平衡，保護腸道黏膜屏障功能對于改善UC患者預后就顯得十分必要。目前UC的治療尚無特異性的方法，主要采用5-氨基水楊酸類藥物實施對癥治療，然而大量臨床研究表明，單純的應用此類藥物的綜合療效仍不能達到臨床預期，且治療后復發率較高[1]。維生素D是維持機體骨骼發育及鈣磷代謝的必需維生素，近些年研究證實，維生素D具有類激素樣作用，還具有免疫調節、抑制炎癥反應和應激反應等諸多功效。本研究觀察充外源性維生素D對老年UC患者氧化-抗氧化失衡、腸道黏膜屏障和臨床預后的影響，現報道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年2月至2018年2月我院收治的82例老年UC患者為研究對象，納入標準：年齡≥60歲，且UC診斷符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)》[4]相關診斷標準，并經過內鏡檢查和組織病理學所證實；患者病情為輕中度，改良Mayo評分<11分；病程超過3個月；排除標準：其它炎癥性腸病(克羅恩病、腸易激綜合征等)，腸結核，腸道腫瘤，既往有胃腸道手術病史，腸穿孔或腸梗阻，嚴重心、肝、神等障礙功能不全，妊娠和哺乳期女性，精神障礙和認知功能不全，過敏體質者，納入前服用過維生素D制劑、糖皮質激素和氨基水楊酸制劑等藥物者。將82例患者按照隨機數字表分為觀察組和對照組:觀察組40例，男22例，女18例，年齡24～62歲，平均(42.30±10.48)歲，病程1～10年，平均(4.31±1.30)年；對照組42例，男22例，女20例，年齡27～63歲，平均(43.45±12.56)歲，病程1～12年，平均(4.57±1.46)年。兩組年齡、性別、病程等一般臨床資料比較差異均無統計學意義 (P均>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 兩組均接受常規基礎治療，包括調節飲食(避免服用辛辣食物、海鮮和奶制品，戒煙戒酒)，調節情志；對照組給予美沙拉秦腸溶片口服治療(國藥準字H20103359)，首次口服劑量為1.5g，3次/d；當病情穩定后改為維持量：1.5g，2次/d，共治療3個月。每次均在飯前1h服藥。觀察組在對照組基礎上給予骨化三醇(國藥準字J20100056)，每次口服0.25μg，每日1次，療程3個月。

3 觀察指標 記錄兩組治療前后改良Mayo評分，該評分是評價UC活動性、病情嚴重程度和臨床控制情況的重要工具，包括排便次數、便血、內鏡發現、總體評價共4個部分，總分值為0～12分，分值越高表示活動性越高，臨床控制情況越差[4]。記錄兩組治療前后血清丙二醛(MAD)、超氧化物歧化酶(SOD)、二胺氧化酶(DAO)和D-乳酸水平。記錄兩組治療前后炎癥性腸病生存質量問卷(IBDQ)，其反映了患者生活質量情況，包括腸道癥狀(10個問題)、全身癥狀(5個問題)、情感功能(12個問題)、社會功能(5個問題)共4個維度，32個問題(每個問題1～7分)，總分為32～224分，分值越高表示生活質量越高[5]。兩組治療結束后均隨訪半年，記錄兩組復發情況。

4 臨床療效評定 參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)》[4]相關標準制定臨床療效，治愈：患者治療后臨床癥狀完全緩解，內鏡檢查可見腸黏膜基本正常；顯效：患者治療后臨床癥狀明顯緩解，內鏡檢查可見腸黏膜顯著改善，但仍可見部分假息肉和輕度的活動性炎癥；有效：患者治療后臨床癥狀有所緩解，內鏡檢查可見腸黏膜炎癥有一定程度改善；無效：患者治療后臨床癥狀、內鏡檢查均未見改善甚至惡化。總有效率=(顯效+有效)/治療總例數×100%。

結 果

1 臨床療效比較 觀察組臨床療效顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例( %)]

注：與對照組比較，#P<0.05

2 兩組治療前后改良Mayo評分比較 兩組治療后改良Mayo評分系統單項(排便次數、便血、內鏡發現、總體評價)和總分值均顯著降低，觀察組治療后以上評分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后改良Mayo評分比較分)

注：與治療前比較，#P<0.05,與對照組比較，*P<0.05

3 兩組治療前后氧化應激、腸道黏膜屏障指標比較 兩組治療后血清MAD、DAO和D-乳酸水平均顯著降低，SOD水平升高，觀察組治療后以上指標均優于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后氧化應激、腸道黏膜屏障指標比較

注：與治療前比較，#P<0.05;與對照組比較，*P<0.05

4 兩組治療前后IBDQ評分比較 兩組治療后的IBDQ量表中的腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會功能和總評分均顯著升高，觀察組治療后以上指標均低于對照組(P<0.05)；觀察組復發率低于對照組，見表4。

表4 兩組治療前后IBDQ評分比較分)

注：與治療前比較，#P<0.05;與對照組比較，*P<0.05

5 復發情況比較 兩組治療后均隨訪半年，對照組8例，復發率為19.05%；觀察組2例復發，復發率為5.00%，觀察組復發率顯著低于對照組(P<0.05)。

討 論

UC與克羅恩病、腸易激綜合征統稱為IBD，其好發于20～50歲的人群，男女發病無顯著差異，該病不僅表現出反復或持續性的腹痛，腹瀉或黏液膿血便，還常伴有全身癥狀，且復發率高，有一定的癌變風險。目前關于UC的發病機制尚不完全清楚，近些年研究表明，機體氧化-抗氧化系統失衡誘發的氧化應激參與了其發病的整個病理生理過程[2]。通常機體中的氧化-抗氧化系統維持在一個動態平衡過程，以及時清除體內過多的氧自由基。SOD是機體重要的抗氧化酶，是清除氧自由基的活性酶；MAD則是氧化應激中的脂質過氧化代謝產物，是反映氧化應激程度的重要指標[6]；有報道顯示，UC患者由于氧化-抗氧化失衡，導致SOD活性水平降低，而MAD表達水平升高，導致氧化應激發生，大量氧自由基蓄積在組織內，不僅直接造成腸道黏膜上皮細胞的脂質過氧化損傷[7]；還激活核因子-κB(NF-κB)炎癥信號轉導通路，導致腸道局部炎癥反應而誘發UC[7]。腸道黏膜屏障受損是UC發病的另一個機制和病理環節之一[3,8]。腸道黏膜屏障包括微生物屏障、化學屏障和機械屏障，是抵抗外界病原體、理化致病因素侵襲的防御性保護系統，是維持腸道黏膜免疫穩定和微生態平衡的關鍵因素。血清DAO和D-乳酸是間接評價腸道黏膜機械屏障和化學屏障的生化指標，當腸道受損時，腸道黏膜通透性增加，腸黏膜絨毛細胞中的DAO和D-乳酸可進入外周血中導致其含量顯著增高[9]。有研究顯示，UC患者中腸道黏膜屏障受損較為突出，不僅可加重局部T細胞功能免疫紊亂，還能夠誘發炎癥反應促進UC病情惡化，不利于預后轉歸[3,8]。

目前，UC的治療是臨床棘手問題之一，雖然臨床中對該病發病特點和病理機制研究的不斷深入，然而仍缺乏特異性的治療方法。目前治療的原則仍是以緩解UC患者腸道癥狀和全身癥狀，提高生活質量為主[4]。美沙拉嗪是治療UC的最常用的藥物之一，其主要活性成分為5-氨基水楊酸(5-ASA)，能夠抑制腸道黏膜局部的白三烯以及前列腺素的合成釋放，減輕其炎癥反應和腸道黏膜通透性，促進腸道黏膜上皮細胞損傷修復[10]。該藥作用安全，不良反應少，患者耐受性較好。然而有研究顯示，UC患者單純應用美沙拉嗪治療的綜合療效仍不滿意，其治療總有效率為72%，復發率約為18%左右[10]。因此目前臨床中多在該藥基礎上，給予聯合用藥方式治療UC，可獲得事半功倍的療效。

維生素D是機體重要的調節鈣磷代謝和骨代謝的必需維生素，參與了免疫功能調節、炎癥反應、氧化應激和細胞增殖等多種生理功能。有報道顯示，老年人中普遍存在維生素D缺乏或不足，且與自身免疫系統疾病，心血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤的發生密切相關。近些年的研究顯示，維生素D不足或缺乏可誘導免疫失衡、氧化應激和炎性反應而引起IBD[11]。動物實驗顯示，補充維生素D制劑以干預豚鼠潰瘍性結腸炎模型后顯示，豚鼠疾病活動指數評分、TNF-α水平和髓過氧化物酶(MPO)活性水平顯著降低，提示了維生素D能夠抑制腸道黏膜單核細胞和中性粒細胞激活，抑制氧化應激，發揮腸道黏膜的保護功效[12]。另一項研究表明，在給予外源性活性維生素D[1,25-二羥基維生素D3]干預后，UC小鼠模型腸黏膜腺體和黏膜缺損情況顯著改善，腸道內TGF-β蛋白表達顯著降低，腸道黏膜和黏膜下層炎性細胞浸潤顯著減少[13]。另有臨床研究顯示，無論患者是否存在維生素D缺乏或不足，給予外源性維生素D治療能夠抑制Th17細胞增殖，并阻斷腸道黏膜中的IL-17和IL-23等炎性細胞因子合成，減輕其對腸道黏膜的局部浸潤和炎性損傷，從而降低UC的復發率，且安全性好[14]。此外，維生素D還能夠通過與細胞中維生素D受體(VDR)相結合發揮抗氧化，清除氧自由基，抗菌消炎，促進腸道黏膜屏障損傷修復，維持腸道穩態平衡，保護腸黏膜免疫和機械屏障的完整性的功效[15]。

綜上所述，觀察組臨床療效顯著高于對照組；兩組治療后改良Mayo評分顯著降低，觀察組治療后以上評分均低于對照組；兩組治療后血清MAD、DAO和D-乳酸水平均顯著降低，SOD水平升高，觀察組治療后以上指標均優于對照組。兩組治療后的IBDQ量表評分均顯著升高，觀察組治療后以上指標均高于對照組；觀察組復發率低于對照組。提示了補充外源性維生素D可顯著緩解老年UC患者病情，提高臨床療效，降低復發率，改善生活質量，其機制可能與其促進氧化-抗氧化平衡，保護腸道黏膜屏障有關。