卵巢癌術前新輔助化療療效及對組織CA-125、CD146、SP70的表達影響*

姬榮偉,劉秋霞,田亞寧,楊 昕,吳曉玲

1.西電集團醫院病理科(西安 710077),2. 西電集團醫院婦產科(西安 710077),3.陜西中醫藥大學第二附屬醫院病理科(咸陽 712000),4.西安交通大學第二附屬醫院婦產科(西安 710004)

主題詞 卵巢腫瘤/治療 化學療法,輔助 癌胚抗原/分析 抗原CD146/分析 @SP70

目前，根據臨床流行病學調查統計分析，卵巢癌的發病率持續上升，已成為威脅女性健康安全最重要的惡性腫瘤之一[1]。卵巢癌的典型臨床癥狀為腹脹、腹部腫塊、腹腔積液及其他消化道癥狀，伴有壓迫癥狀或腹痛、不規則陰道出血等。卵巢癌的主要治療原則以手術為主，輔以化療、放療、免疫治療、分子靶向治療[2]等。發病后雖經規范治療，但仍存在較高的復發率和轉移率[2]。因此，對于經評估無法達到滿意手術的Ⅲ、Ⅳ期患者，在獲得明確的組織學診斷后可先行新輔助化療后再進行中間型手術，使患者術前獲得滿意的腫瘤病灶大小，有助于提高手術效果[3]。本研究主要探討術前新輔助化療對卵巢癌患者的療效、腫瘤組織中CA-125、CD146、SP70表達水平，以及術前新輔助化療對組織中CA-125、CD146、SP70表達的影響。

資料與方法

1 一般資料 收集2016年1月至2018年月2月于我院婦產科確診為卵巢癌患者，準入標準：符合中晚期卵巢癌，無其他腫瘤病史，預計其生存期大于1年，并且知情同意。將60例隨機分為試驗組和對照組，兩組各30例。試驗組年齡40～71歲，平均年齡(53.1±11.7)歲，左側14例，右側16例；對照組年齡40～70歲，平均年齡(53.8±11.2)歲，左側17例，右側13例。兩組患者的年齡、部位等均無統計學差異。排除標準：①患者有在卵巢其它良性疾病，可對待檢測的組織CA-125、CD146、SP70水平指標產生嚴重干擾；②經評估患者手術完整切除惡性腫瘤的可能性小，容易造成腫瘤殘余；③患者的肝腎功能、心功能等指標不適宜手術治療。

2 研究方法 完善兩組患者盆腔彩超、CT、心肺及肝腎功能等檢查。試驗組患者給予術前新輔助化療3個療程，化療方案采用紫杉醇聯合卡鉑(TC 3周療)方案；其中：紫杉醇(國藥準字H20093393) 0.5g，175 mg/m2，d1；卡鉑AUC5～6 (5ml∶10mg，國藥準字H20041318)，化療周期為21d。后行卵巢癌腫瘤細胞減滅術，對其雙側附件、全子宮、大網膜及闌尾行手術切除，清掃盆腔淋巴結，如患者存在盆腹腔肉眼可見種植性病灶，原則上全部切除。術后補充化療3個療程，方案及用量同上。對照組患者行卵巢癌腫瘤細胞減滅術，手術范圍同上。術后給予化療6個療程，方案及用量同上。兩組患者手術后，腫瘤組織送檢病理科，由資深病理醫師選取組織樣本，常規石蠟切片診斷后，應用SP免疫組化方法，檢測CA-125、CD146和SP70在卵巢腫瘤組織中的表達。所有標本經過4%多聚甲醛液固定、行石蠟包埋，由國產徠卡切片機(M390006)切片。切片后依次烘烤、脫蠟、梯度酒精、抗原修復、H2O2封閉，后行一抗4°過夜、二抗及DAB顯色。所用的試劑盒為國產邁新即用型快速免疫組化檢測試劑盒(KIT-5002)。陰性對照由5%羊血清代替一抗。

3 觀察指標及評價標準 兩組患者于手術后半年進行治療療效評估，包括了治療有效率、不良治療預后結局及生存質量評分。治療有效率包括了顯效、緩解及無效，顯效：患者治療后臨床癥狀完全消失，無復發、轉移等不良預后結局，預后生存質量良好；緩解：患者治療后癌癥所致臨床癥狀得到有效控制，無復發、轉移等不良預后結局，部分患者存在術后感染、出血等不良結局，預后生存質量一般；無效：患者治療后癌癥所致臨床癥狀未得到有效控制，甚至加重，并伴有復發、轉移、死亡等不良預后結局，預后生存質量不佳。不良治療預后結局包括復發、轉移、感染、出血等。患者生存質量的評價選用問卷調查方式進行評分，調查內容包括生理、心理、社會關系與環境，評分為0～100分，得分高者其生存質量好[4-5]。

患者腫瘤組織中CA-125、CD146、SP70的表達，結果采用光學顯微鏡下雙盲法計數，根據腫瘤細胞的染色強度和陽性細胞百分數進行評分：①染色強度評分：無色記0分，淺黃色記1分，黃色記2分，棕褐色記3分。②陽性細胞百分數：無陽性細胞表達：0分，陽性細胞比例1%～25%：1分，陽性細胞比例26%～50%：2分，陽性細胞比例51%～76%：3分，陽性細胞比例76%～100%：4分[6]，綜合計數為兩項評分之和。

結 果

1 臨床療效比較 由表1可以看出，試驗組的治療有效率為90.00%，而對照組有效率僅76.66%，試驗組的治療有效率明顯高于其對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。由表2可以看出，試驗組的不良治療預后結局的發生率為10.00%，而對照組高達23.33%，試驗組不良預后結局的發生率明顯低于其對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。由表3可知，試驗組的軀體功能、情緒功能、角色功能、認知功能及社會功能等生活質量指標及總評價均高于其對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 患者治療有效率比較[例(%)]

表2 患者不良治療預后結局比較[例(%)]

表3 患者隨訪期生活質量的評價(分)

2 兩組組織中CA-125、CD146和SP70的表達比較 由表4可知，試驗組患者組織中CA-125、CD146和SP70表達程度明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表4 患者組織中CA125、CD146和SP70的表達程度比較

討 論

卵巢癌是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，其發病早期的臨床特點并不明顯，大多數患者難以及時發現并進行規范的治療，多數患者于臨床就診時已經處于中晚期。單純手術治療難以有效根治卵巢上皮性癌，存在較高的復發率和轉移率。目前臨床的治療方案多為進行手術切除后輔以化療或放療。2018年美國NCCN卵巢癌指南指出，對中晚期卵巢癌患者主張腫瘤減滅術，術后輔于化療，但是經此治療方式的作用十分有限，對延長患者生存期效果不夠顯著[7-8]。為此，近年來提出術前新輔助化療方案，以期達到破壞腫瘤血管，同時縮小腫瘤體積，從而為手術腫瘤的切除提供最良好的條件[3]。

本研究試驗組于術前行新輔助化療方案，方案為紫杉醇聯合卡鉑，是上皮性卵巢癌的一線化療的標準方案和首選方案，同時也作為術后化療方案。紫杉醇是新型的抗微管藥物,該藥物可以通過促進微管蛋白的聚合而抑制解聚,維持微管蛋白的穩定,有效抑制細胞的有絲分裂。卡鉑是第二代鉑類復合物，由于其抗腫瘤活性較強，消化道反應及腎毒性較低，因而得到廣泛應用[9]。它能與DNA結合形成交叉鍵，進而破壞DNA的功能，使其不能夠再行復制合成，對各期的腫瘤細胞均有較好的殺傷作用，為一種細胞周期非特異性藥物。本實驗的治療發現行術前新輔助化療的試驗組療效與生存質量均明顯優于其對照組，而不良治療預后結局低于對照組，充分肯定了術前行新輔助化療治療的優越性。

CA-125作為卵巢癌及子宮內膜癌的標記分子臨床應用已經非常成熟[10]，CA-125不僅可以較好的顯示腫瘤的發生來源，還可以提示疾病的進展情況，已經廣泛應用于臨床診斷中。SP70及CD146是近年來在卵巢腫瘤中發現的熱點分子。SP70即單克隆抗體NJ001識別的特異性抗原，最先研究發現主要見于非小細胞肺癌、胰腺癌等惡性腫瘤中，且于其臨床病理學特征和其預后密切相關，近年來，研究一致認為在卵巢上皮性癌中SP70表達與其TNM分期、轉移、復發也均密切相關。在低分化、易復發和轉移的卵巢上皮性癌患者中，SP70的組織表達水平明顯較高[11]。細胞黏附分子CD146屬于免疫球蛋白超家族成員，多見于黑色素瘤、肝癌、肺癌、甲狀腺癌、前列腺癌等，臨床研究發現CD146通過參與腫瘤細胞間或腫瘤-血管內皮細胞間的粘附，從而介導腫瘤的生長與血行轉移，所以又將其視為腫瘤進展和轉移的重要標志分子[12]。針對卵巢癌的研究發現，CD146的高表達與卵巢上皮性癌及子宮內膜癌的發生、發展及轉移均呈正相關，故也成為上述疾病診斷、術后隨診和靶向治療的潛在分子[13]。本研究同樣顯示，SP70、CD146作為卵巢癌術后的標志物表達穩定，結果與CA-125一致，可以作為卵巢癌療效評估的有效標志物，同時聯合應用對卵巢癌術后病情監測具有重要提示作用，有望應用于卵巢癌的后期臨床隨訪中。

綜上所述，本研究中經過術前新輔助化療的試驗組患者，CA-125、SP70、CD146的表達顯著低于對照組(P<0.05)，同時療效結果亦表明試驗組優于對照組，可以推測經過術前新輔助化療，可以有效改變腫瘤細胞間的粘附，阻斷腫瘤細胞的生長及血行轉移，有效的控制疾病進展，從而能夠取得更好的臨床效果。CA-125、SP70、CD146作為卵巢癌術后的標志物表達穩定，聯合應用可以作為卵巢癌患者療效評估以及病情監測的有效標志物，值得臨床應用和推廣。