基于危險因素評估妊娠期糖尿病發病風險的預測模型構建與驗證

姜 英

江蘇省蘇州市吳江區第一人民醫院婦產科(蘇州215200)

主題詞 妊娠并發癥 糖尿病/病因學 危險因素 預測

隨著我國社會經濟的發展，人們的生活方式、飲食結構發生了巨大變化。尤其在孕期，不良生活習慣、飲食方式及錯誤的傳統妊娠觀念常常成為各種慢性疾病發生的誘因。妊娠期糖尿病(GDM)是圍產期最常見的并發癥之一，病因具有多源性，母體健康狀態、社會心理等諸多因素參與了GDM的發病及轉歸[1-2]。因此在不同國家、不同地區的報道中，關于GDM病因學的研究結論并不完全一致[3- 4]。GDM的危害巨大，可導致巨大兒、早產、畸形、胎兒生長受限等嚴重后果[5]。若能在孕期對GDM早發現、早干預，將孕婦血糖控制在理想范圍內，則可顯著降低母嬰不良結局的發生率。2010年，國際糖尿病和妊娠研究組發布的專家共識[6]，刪除了原有GDM診斷中的糖篩標準，我國也在2011年12月出臺了相關行業準則，接納了這一新的診斷標準。OGTT是一項非免費非強制性的檢查項目，找到一種高效的預測模型，可有效減少GDM的漏診及醫療資源浪費。因此，本研究在探討影響GDM發生的危險因素基礎上，構建一套預測模型并進行其初步驗證。

對象與方法

1 研究對象 收集2016年10月至2017年5月在吳江區第一人民醫院建卡并定期進行產檢的孕婦為研究對象。納入研究：①孕周≤12周;②年齡20～45歲;③溝通順利，能自主回答或填寫問卷;④單胎妊娠;⑤知情同意。排除標準：①妊娠期合并糖尿病病史;②近期服用過脂代謝干擾藥物，如苯妥英鈉、可的松等;③合并有內分泌病史，如甲狀腺功能亢進等。最終，579例孕婦被納入研究，平均年齡(29.54±4.15)歲。妊娠期糖尿病的診斷參照人民衛生出版社《婦產科學》中關于GDM的診斷標準。OGTT試驗前3d，告知患者正常活動與飲食，保證碳水化合物進食≥150g/d。OGTT前1d，晚餐后開始禁食，至少8h，期間保持安靜平穩狀態，禁煙禁酒。次日清晨檢查時，5min內口服300ml含75g葡萄糖的糖水，以開始飲用糖水時間為標準，抽取服用前、后1h、2h的靜脈血，檢測血糖值。采用75gOGTT診斷標準，空腹、服用糖水后1h、2h的參考值分別為5.1mmol/L、10.0mmol/L、8.5mmol/L，任一時間點血糖值達到或超過標準即可診斷為妊娠期糖尿病。

2 調查方法 檢索中英文數據庫后，找出GDM相關危險因素的相關文獻，結合本院實際情況，自行設計調查問卷。主要調查內容包括：①基線資料：年齡、身高、文化程度、月收入、工作性質、預產期、聯系電話;②孕前基礎健康情況：孕前BMI、孕期高血壓、孕早期舒張壓、PCOS、反復白色念珠菌陰道炎、乙肝病史;③孕前產科相關指標：巨大胎兒史、剖宮產、早產史、GDM史、胎次、產次、月經初潮年齡;④其他危險指標：有一級親屬糖尿病史、高血壓家族史、吸煙史、飲酒史等。

調查由經過統一培訓的專職調查員進行，集中培訓時間不少于5h，主要內容包括調查前禮貌用語及咨詢語、統一的調查研究介紹詞、填表時注意事項介紹、對無法自行填寫的孕婦進行客觀問答記錄等，在護理部及產科門診護士長的授權下進行調查。向孕婦發放問卷前，詳細解釋調查目的與意義，在取得孕婦同意后，介紹問卷內容及填寫要求。請孕婦自行填寫，對無法自行填寫的孕婦，由調查員采用問答的形式客觀記錄。一般在15min內填寫完畢，當場收回并核查缺項，及時修改。統一回收后，剔除不合格問卷，對有效問卷統一編號，數據由2人重復錄入、核查。

3 統計學方法 數據分析均采用SPSS 20.0軟件進行,計量資料采用t檢驗；計數資料的單因素分析采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。多因素分析采用Logistic回歸模型進行。模型預測效能檢驗采用受試者工作曲線特征進行分析。P<0.05 認為差異具有統計學意義。

結 果

1 兩組孕婦的基線資料比較 579例孕婦，排除信息缺失46例，最終收回有效問卷533例，有效回收率為92.1%。其中79例合并GDM，發生率為14.8%。根據是否合并GDM，分為GDM組和非GDM組。兩組孕婦的基線資料，包括年齡、身高、文化程度、月收入、工作性質等無統計學差異，具有可比性(P>0.05)，見表1。

2 影響GDM發生的單因素分析 單因素分析結果顯示，孕前BMI、合并PCOS、一級親屬糖尿病史、GDM史、早期空腹血糖、胎次、產次是影響孕婦發生GDM的危險因素，差異具有統計學意義(P<0.05)。但孕期高血壓、孕早期舒張壓、反復白色念珠菌陰道炎、乙肝、高血壓家族史、巨大胎兒史、剖宮產、早產史、吸煙史、飲酒史對GDM的發生無明顯影響(P>0.05)，見表2。

3 影響GDM發生的多因素分析 將單因素分析中有意義的指標全部納入多因素模型，結果發現，孕前BMI偏重(OR=1.439，P=0.022)、合并PCOS(OR=1.389，P=0.010)、一級親屬糖尿病史(OR=1.810，P=0.014)、GDM史(OR=18.047，P=0.000)、早期空腹血糖(OR=3.161，P=0.000)是影響GDM發生的獨立性危險因素，孕前BMI偏輕(OR=0.736，P=0.036)是明顯的保護性因素，差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表1 兩組孕婦的基線資料比較

4 構建GDM發生風險的Logistic回歸模型 根據logistic回歸結果，可得方程：Y=-4.926-0.311X1+0.363X2+0.327X3+0.509X4+2.899X5+1.322X6(X1：孕前BMI偏輕；X2：孕前BMI偏重；X3：合并PCOS；X4：一級親屬有糖尿病史；X5：合并GDM史；X6：早期空腹血糖)。

5 GDM發生風險模型的預測效能評價 將患者數據帶入已構建的模型方程，利用ROC曲線檢驗該模型預測效能，結果發現，ROC曲線下面積為0.731，靈敏度為0.74，特異度為0.62，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示，χ2值=1.526，P=0.93。模型擬合效度好，預測價值高(圖1)。

圖1 GDM發生風險預測效能的ROC曲線

指標GDM組(n=79)非GDM組(n=454)χ2值P值孕前BMI(例)57.9430.000<18.524918.5～23.92429424～27.93776≥271635孕期高血壓(例)0.2360.627有41249無38205孕早期舒張壓(例)2.5050.113≥80mmHg39181<80mmHg40273PCOS(例)11.1140.001有2781無52373反復白色念珠菌陰道炎(例)0.1260.723有419無75435乙肝病史(例)0.8820.348有1052無69402一級親屬糖尿病史(例)9.0020.003有37135無42319高血壓家族史(例)0.1950.659有32196無47258巨大胎兒史(例)0.1780.673有734無72420剖宮產(例)0.5320.466有24120無55334早產史(例)2.0190.155有931無70423GDM史(例)6.2820.012有1335無66419吸煙史(例)0.2810.596有29181無50273飲酒史(例)1.8480.174有20150無59304早期空腹血糖(mmol/L)7.9±1.44.9±1.615.6520.000胎次(次)2.79±0.481.98±0.3617.4850.000產次(次)2.04±0.241.32±0.3020.2290.000月經初潮年齡(歲)13.4±1.613.6±1.4-1.1460.252

表3 影響GDM發生的多因素分析

討 論

受人種、經濟發展水平、生活習慣、診斷標準差異等諸多因素的影響，國內外關于GDM發生率的報道從1%～25%不等[7-8]。在我國，隨著社會經濟及醫療衛生事業的發展，大多數地區孕婦的定期產檢意識強，GDM等孕期并發癥的檢出率大為提高。作為一種全身性疾病，GDM可促進孕婦發生妊娠期高血壓、感染、羊水過多、難產、死胎及一系列遠期并發癥，還可導致新生兒發生呼吸窘迫綜合征、新生兒低血糖等，對母體及胎兒均會造成嚴重的不良影響[9]。在本次調查的533例孕婦中，79例合并GDM，發生率約為14.8%，與國內學者報道的發生率接近[10]。這表明，GDM在我國仍是一種高發生率的孕期并發癥，對此類患者應盡早干預。

GDM的危險因素來源多樣，本研究發現，孕前BMI、合并PCOS、一級親屬糖尿病史、GDM史、早期空腹血糖、胎次、產次是影響孕婦GDM發生的危險因素。這與Anand[11]，Huvinen 等[12]的研究結論較為一致。李曉紅等[13]研究發現，肥胖GDM孕婦的胰島素水平顯著高于非肥胖對照組 [(24.1±7.6I)U/ml 與 (10.2±8.2I)U/ml]。與消瘦者相比，肥胖人群的脂肪細胞密度高，單位體積內的胰島素受體較少，胰島素敏感性就相對較低，導致脂肪進一步堆積，形成惡性循環，在孕期表現為不適宜的體重增長。曾凡華等按孕前BMI標準，將孕婦分為體重過低、正常、超重以及肥胖四組，研究后發現，四組孕婦最適宜的體重增長范圍分別為14～22kg、10～18kg、10～14kg、6～10kg,過快的體重增長,易造成不良妊娠結局。 許多研究也確認了多次孕產史對GDM發生的促進作用，可能的原因包括：①有多次孕產史的產婦，往往年齡偏大，體內雌激素水平相對較低且不穩定，對GDM發生的保護作用減弱;②多次妊娠易造成母體發生滯留型肥胖，BMI升高。糖尿病的遺傳傾向十分明顯，隨著高通量基因分型、基因組學等技術的發展，越來越多的GDM易感基因及SNP被發現，如CDKAL1 基因、MTNR1B基因、IGF2BP2基因等。父系或母系的糖尿病病史可通過遺傳效應與基因作用相互交聯，進而使孕期胰島素抵抗易感性升高。

目前關于GDM危險因素的研究很多，但很少有關于構建風險預測模型的研究，因此，在實際臨床中實用價值不大。同時，國際糖尿病和妊娠研究組在2010年更新了GDM的診斷標準，但新標準中未納入中國孕婦的相關數據，因此，如何在新標準下對國內GDM高危孕婦進行有效管理值得進一步研究。Logistic回歸與決策樹是兩種最常用的風險預測模型，GDM的發生受多變量共同影響，因此，對整體把握性更強的Logistic回歸模型在相關研究中更具優勢。在本研究中，我們在多因素logistic回歸的基礎上，得到方程：Y=-4.926-0.311X1+0.363X2+0.327X3+0.509X4+2.899X5+1.322X6(X1：孕前BMI偏輕；X2：孕前BMI偏重；X3：合并PCOS；X4：一級親屬有糖尿病史；X5：合并GDM史；X6：早期空腹血糖)。一些西方學者對相關預測模型也有報道，但由于社會結構、經濟發展等諸多因素的差異，許多研究中納入了種族、人種、移民情況等人口學因素，并不適用于我國實際。Savona等[14]報道稱，種族、體力勞動者、GDM史、孕前BMI等因素是影響GDM發生的主要危險因子，ROC曲線驗證后發現，靈敏度與特異度分別為75.0%、57.8%。對研究得出的預測模型進行檢驗后發現，ROC曲線下面積為0.731，靈敏度為0.74，特異度為0.62，與國外預測模型的效能相近。

綜上所述，本研究發現，多種危險因素共同參與了GDM的發生過程，構建的預測模型有較好的評估效能，有一定的臨床應用價值。但本研究為單中心研究，納入的臨床病理因素有限，未來在多中心聯合、增加樣本量、的基礎上，納入更多的危險因素，或能為此類研究提供更具說服力的證據。