西那卡塞聯合小劑量骨化三醇治療透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進療效觀察

汪 濤，彭 瑾，何冬梅，劉新君

四川省巴中市中心醫院(巴中636000)

主題詞 甲狀旁腺功能亢進，繼發性/藥物療法 鹽酸西那卡塞/治療應用 骨化三醇/治療應用 透析

血液透析作為治療腎臟功能衰竭患者的一種積極有效的治療方法，但是血液透析也會為患者帶來諸多并發癥，對患者的生命安全仍然造成一定威脅，其中甲狀旁腺功能亢進就是開展血液透析治療的患者中最常見的并發癥 ，對患者的治療以及生活造成較大困擾[1-2]。甲狀旁腺功能亢進主要是以甲狀旁腺增生，并且伴有甲狀旁腺激素分泌過多的表現的一種疾病，會導致患者機體中維生素D降低、血磷及血鈣水平失衡紊亂[3]，并且血磷水平長期居高不下則會使患者心血管患病率增加，致使患者死亡率升高[4]。因此采取有效的治療方法對血液透析患者甲狀旁腺功能亢進并發癥進行治療是臨床治療工作中關鍵的一部分[5]，西那卡塞作為一種人體擬鈣劑，可以使得機體中鈣敏感受體的敏感性大大增加，有研究將其的治療作用形容成“可逆性化學性切除甲狀旁腺”[6]，但長期使用西那卡塞也會使得患者出現繼發性高鈣血癥的發生。本研究為了消除西那卡塞對機體的不良作用，配合使用小劑量骨化三醇，對透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進行治療，并對治療的療效進行討論。

對象與方法

1 研究對象 隨機2016年8月至2017年8月在我院進行維持性血液透析治療并發甲狀旁腺功能亢進的患者231例，將其分為西那卡塞組、骨化三醇組合聯合組，每組各77例。入選標準：患者以開展血液透析治療3個月以上，且透析頻率規律，為每周兩次，且在之前的治療過程中并未服用治療甲狀旁腺功能亢進的藥物；患者在治療前其血鈣水平低于2.80mmol/L，且鈣磷乘積也低于3.00mmol/L，iPTH水平低于100pg/ml，血磷水平低于2.5mmol/L；患者均已成年，并且與其監護人對本研究的內容及目的了解，并簽署《知情同意書》。排除標準： 患者患有惡性腫瘤、心、腦血管、肝、腎等其他系統嚴重疾病或感染；患者對本研究治療所使用的藥物過敏；患者認知能力低下或患有精神類疾病，無法配合研究調查。

2 分組及治療方法

2.1 西那卡塞組：該組患者每周常規進行兩次血液透析治療，患者于透析當日的睡前服用鹽酸西那卡塞片(協和發酵麒麟制藥有限公司，中國)，即每周用藥2次，4周為1療程，對患者連續用藥3個療程，復查患者血液相關生化指標。

2.2 骨化三醇組：患者每周常規進行兩次血液透析治療，患者于透析當日的睡前服用骨化三醇膠囊(上海羅氏制藥有限公司，中國)，每次用藥1次，即每周用藥2次，4周為1療程，同樣也對患者治療3個療程。

2.3 聯合組：聯合組患者給藥為骨化三醇膠囊(上海羅氏制藥有限公司，中國)與鹽酸西那卡塞片(協和發酵麒麟制藥有限公司，中國)，均在睡前服用，兩種藥物服用劑量及方法同西那卡塞組和骨化三醇組；在服藥期間可根據患者的臨床表現及血鈣等生化指標水平的變化對給藥劑量進行微調。

3 觀察項目 治療3個月后，對采取不同的療法的三組患者進行臨床療效觀察，其中觀察與評價的內容及指標主要包括以下幾部分內容。

3.1 生化指標的測量：血鈣、血磷、鈣磷乘積的比較：使用全自動生化儀在患者治療前后檢測其血磷、血鈣值，然后計算出其血鈣乘積，即Ca×P。使用ELISA法對其人成纖維細胞生長因子(FGF-23)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、骨保護素(OPG)水平進行測定。

3.2 甲狀腺體積: 對患者治療前后開展頸部超聲波檢查，測量患者甲狀旁腺的長度、寬度以及厚度，然后計算出其甲狀腺體積，記錄結果并比較。

3.3 臨床療效的判定標準：將患者的臨床療效分為三個等級，顯效：甲狀旁腺激素下降程度高于80%；有效：甲狀旁腺激素下降幅度在30%～80%范圍內；無效：甲狀旁腺激素下降程度低于30%。其中總有效率=(顯效例數+有效例)/總例數×100%。

3.4 不良反應發生率：統計各組患者在使用藥物治療時，所出現的相關不良反應，包括惡心、嘔吐、便秘以及皮疹等不良情況例數。

結 果

1 三組患者基本情況 三組患者性別、原發疾病、年齡、透析病程指標比較差異均沒有統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者基本情況

2 三組患者血鈣、血磷、鈣磷乘積的比較 三組患者血鈣、血磷、鈣磷乘積的比較，三組患者治療后血磷、鈣磷乘積差異顯著(P<0.05)，聯合組血磷、鈣磷乘積顯著低于西那卡塞組和骨化三醇組。不同時點比較，三組患者隨著時間遷移，血磷、鈣磷乘積顯著下降，見表2。

3 三組患者治療前后骨相關生化激素或因子含量的比較 三組患者治療前后骨相關生化激素或因子含量的比較，三組患者治療后OPG、FGF-23、iPTH含量差異顯著(P<0.05)，聯合組OPG、FGF-23、iPTH含量顯著低于西那卡塞組和骨化三醇組。不同時點比較，三組患者隨著時間遷移，OPG、FGF-23、iPTH含量顯著下降,見表3。

4 三組患者治療前后甲狀腺體積的比較 三組患者治療前后甲狀腺體積的比較，三組患者治療后甲狀腺體積差異顯著(P<0.05)，聯合組甲狀腺體積顯著小于西那卡塞組和骨化三醇組。不同時點比較，三組患者隨著時間遷移，甲狀腺體積顯著下降，見表4。

5 三組患者臨床有效率的比較 三組患者臨床有效率的比較，聯合組臨床療效顯著優于西那卡塞組和骨化三醇組，且有效率顯著高于西那卡塞組和骨化三醇組(P<0.05),見表5。

表2 三組患者血鈣、血磷、鈣磷乘積的比較

注：不同時點比較，*P<0.05；兩組比較,?P<0.05

表3 三組患者治療前后骨相關生化激素或因子含量的比較

注：不同時點比較，*P<0.05；兩組比較，?P<0.05；OPG表示骨保護素；FGF-23表示成纖維生長因子23；iPTH表示全段甲狀旁腺素

表4 三組患者治療前后甲狀腺體積的比較

注：不同時點比較，*P<0.05；兩組比較，?P<0.05

注：組間比較，*P<0.05；計數資料的比較使用卡方檢驗，不符合要求的計數資料使用Fisher確切概率法

6 三組患者不良反應發生率的比較 三組患者不良反應發生率的比較，聯合組惡心/嘔吐、皮疹、不良反應總構成顯著少于西那卡塞組和骨化三醇組(P<0.05)，見表6。

注：組間比較，*P<0.05；計數資料比較使用卡方檢驗，不符合要求的計數資料使用Fisher確切概率法

討 論

血液透析療法能夠延長和挽救病人的生命，但長期透析治療也會對患者本來就虛弱的身體造成嚴重的并發癥，因此防治并發癥是臨床上血液透析治療的一個重要環節[7]。甲狀旁腺功能亢進是最為常見，也是后果較為嚴重的并發癥，主要導致患者出現原因不明的骨痛、血尿以及病理性骨折等[8]，但甲狀旁腺功能亢進作為一種高發的內分泌系統紊亂性疾病，臨床癥狀出現較晚，因此在疾病后期，多采取手術進行治療，開展甲狀旁腺切除術是較好的選擇[9]，但大部分患者不滿足于手術條件，因此使用藥物進行保守治療就成為了治療的最常用方式[10]。甲狀旁腺功能亢進主要是導致患者體內鈣磷代謝紊亂，進而引發一系列心血管疾病等，所以常用西那卡塞來調節患者體內血清鈣水平。研究表明，西那卡塞能夠顯著平衡體內血清鈣濃度，并且減少患者的低磷酸鹽血癥的發生，從而改善甲狀旁腺激素水平[11]。但血液透析治療時，過長時間使用西那卡塞也同樣會對患者帶來不良影響，西那卡塞作為一種擬鈣劑，長久使用會使患者出現高鈣血癥，于是研究使用小劑量骨化三醇與西那卡塞聯合用藥治療甲狀旁腺功能亢進[12]。

本研究將患者分為三個組，給予不同的治療方案，治療三個療程后發現個組別相比較體內血磷和鈣磷乘積具有明顯差異，聯合組血磷水平以及鈣磷乘積降低，且下降幅度較另外兩組更為明顯。西那卡塞在治療甲狀旁腺功能亢進時主要是通過與甲狀旁腺的鈣敏感受體相結合，使甲狀旁腺分泌減少，從而改善患者血鈣及磷酸鈣水平[13]；而骨化三醇其藥物中的化學成分主要為1,25-(OH)2-D3，是一種生物活性較強的維生素D制劑，能夠緩解患者低鈣血癥的程度，并且還可以間接的抑制甲狀旁腺的過多分泌[14]，兩種藥物聯合使用，不僅對治療甲狀旁腺功能亢進有效，還能夠消除西那卡塞在治療過程中產生的危害。對患者的人成纖維細胞生長因子(FGF-23)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、骨保護素(OPG)水平也進行了測定與比較，三個組別各指標都有下降，但聯合組的下降幅度最為明顯，差異有統計學意義。FGF-23是評價人體慢性腎臟疾病中骨—鈣代謝紊亂中的一項指標，有研究表明甲狀旁腺功能亢進患者其血清FGF-23水平與心血管疾病病死率呈正相關的關系[15]。因此FGF-23的水平降低，表明藥物有效的糾正甲狀旁腺功能亢進患者骨—鈣代謝，并且降低心血管發病危險度。而OPG作為腫瘤壞死因子受體，其在體內對成骨細胞、破骨細胞以及成纖維細胞等均具有組織作用，而破骨細胞在骨吸收的過程中起著平衡袋代謝的作用，與骨質疏松有著較為密切的關系[16]，能夠間接表明血管鈣化與與骨質疏松的程度，所以該指標的下降也充分的表明了其治療甲狀旁腺功能亢進的功能。

對各組患者的療效及甲狀旁腺體積等比較表明，聯合組患者接受西那卡塞與骨化三醇其治療療效更為優異，且甲狀旁腺體積縮小程度也更為明顯；測量所得iPTH水平顯著下降的結果等說明聯合治療效果更為優異。本研究在單純使用西那卡塞或骨化三醇治療組，出現惡心嘔吐、皮疹等不良反應的例數較多，而聯合治療組不良反應發生率相比明顯降低，其治療療效上的比較也說明其更為有效，有效率高達97.40%。

綜上所述，對血液透析所造成甲狀旁腺功能亢進的患者使用西那卡塞聯合小劑量骨化三醇進行治療，不僅可以有效降低患者血磷水平以及鈣磷乘積，還能夠降低FGF-23的水平，減輕心血管發病危險度；并且在相同的療程內，西那卡塞聯合小劑量骨化三醇進行治療臨床有效率更高，且不良反應發生例數也較小，因此使用聯合方法治療可以甲狀旁腺功能亢進患者獲得更好的治療效果。