瞬時肝彈性測定技術評價替比夫定治療乙肝早期肝硬化療效研究*

鄭 岳，楊麗敏，王晉升

河北省秦皇島市第三醫(yī)院肝病科(秦皇島 066000)

主題詞 乙型肝炎/并發(fā)癥 肝硬化/治療 @替比夫定 @瞬時肝彈性測定

瞬時肝臟彈性成像技術自2003年問世以來，引起臨床醫(yī)師的高度關注，由法國Echosens公司制成瞬時肝彈性成像儀FibroScan，具有快速、定量、無創(chuàng)、可重復等傳統(tǒng)評價肝臟纖維化或肝硬化無法比擬的優(yōu)點[1]，其主要應用一維瞬時剪切波技術通過測量肝臟硬度值，進而評估肝臟纖維化程度的一種新技術，已在臨床廣泛使用[2-3]。替比夫定是一種新型的核苷類似物抗病毒藥物，對HBV-DNA具有顯著的抑制作用。已有研究報道[4-5]，乙型肝炎肝硬化患者應用替比夫定抗病毒治療可以降低肝組織纖維化，使病情得到一定的改善和延緩。但目前臨床金標準為采用肝穿刺活檢檢測肝硬化患者療效，不僅給患者帶來一定機體上的痛苦，還存在不同程度的精神負擔。本研觀察替比夫定對53例早期肝硬化患者肝臟纖維化及相關指標的影響，并采用瞬時肝臟彈性成像技術對治療前后肝臟纖維化相關指標進行評估，為瞬時肝臟彈性成像技術評估替夫比啶治療早期肝硬化療效提供臨床參考。

對象與方法

1 研究對象 選擇2016年2月至2017年8月于我院消化內(nèi)科住院及門診就診的早期肝硬化患者53例，男29例，女24例，年齡34～67(38.61±6.53)歲，乙肝病史6～13年，平均(9.6±3.2)年，肝硬化病程1～3年，平均(1.8±1.1)年。入組標準：入組患者符合2015年中華醫(yī)學會肝病學分會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診治標準[6]，HBsAg陽性，HBV-DNA>1000IU/ml，肝功能Child-pugh分級為A級。排除標準：①其他類型病毒性肝炎；②藥物性肝炎；③酒精性肝硬化；④自身免疫性肝病等引起的肝硬化；⑤各類腫瘤及代謝性疾病。本研究通過本院倫理委員會審查，倫理批件號：ZJYYLI2016013。

2 治療方法 入組患者均常規(guī)給予給予護肝片，4片/次，3次/d保肝降酶治療，在此基礎上給予替比夫定口服治療(批號20160348規(guī)格：14片×1板)，600mg/次，1次/d，飯后服用，療程為1年。

3 肝功能指標及HBV-DNA拷貝量檢測 測定治療前后兩組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、總膽紅素(TBIL)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)含量水平變化及HBV-DNA進行定量檢測。

4 療效評價 顯效：患者癥狀顯著變好，肝功能檢測ALT、TBIL、γ-GT等處于正常水平；有效：患者癥狀好轉(zhuǎn)，ALT、TBIL、γ-GT等水平有所恢復；無效：患者癥狀、肝功能檢測均無變化。總有效率 =(顯效例數(shù) + 有效例數(shù))/ 總例數(shù)×100%。

5 瞬時肝彈性測定 入組患者于治療前后各進行1次瞬時肝彈性測定，囑患者采取仰臥位，充分暴露右肋，選擇右腋前線至腋中線 7、8 、9 肋間為檢測點，檢查者維持探頭與掃查部位的垂直和固定，連續(xù)有效檢測10次，選取中位數(shù)記錄為該患者瞬時肝彈性F值(法國Echo-sens公司，F(xiàn)ibroscan測定儀)。

6 患者治療前后肝組織纖維化分期判定標準 行肝B超及肝穿刺檢查測定治療前后肝組織炎癥及纖維化程度，評分標準為Metavir評分系統(tǒng)[7]，纖維化分期：無纖維化記為0分；為匯管區(qū)纖維性擴大，但無纖維間隔形成記為1分；匯管區(qū)纖維性擴大，少數(shù)纖維間隔形成記為2分；多數(shù)纖維間隔形成，但無硬化結節(jié)記為3分；肝硬化記為4分。

7 患者血清肝纖維化指標檢測 放射免疫方法測定兩組患者治療前后血清Ⅲ型前膠原(PⅢP)、IV型膠原透明質(zhì)酸(HA)、層連蛋白(LN)含量。

結 果

1 入組患者治療前后肝功能指標變化 與治療前相比，入組患者治療后與治療前比較，血清ALT、AST、γ-GT、TBIL含量降低，ALB、PA含量升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 入組患者治療前后肝功能指標比較

注：與治療前比較，#P<0.05

2 療效評價 對照組患者經(jīng)治療后，顯效21例(39.62%)，有效19例(35.85%)，無效13例(24.53%)，總有效率75.47%。

3 入組患者治療前后肝組織纖維化分期 入組患者治療后較治療前肝組織纖維化分期均有所改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 入組患者治療前后肝組織纖維化分期變化 [例(%)]

注：各期與治療前比較，P<0.05

4 入組患者治療前后肝組織纖維化分期評分 與治療前(1.94±1.04)相比，治療后入組患者肝組織纖維化評分(1.49±0.77)均明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

5 入組患者治療前后HBV-DNA拷貝量檢測 與治療前[(21.64±4.45)×105Copies/ml]相比，治療后入組患者HBV-DNA拷貝量為[(6.62±1.45)×105Copies/ml]均明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

6 入組患者治療前后血清PⅢP、HA、LN含量變化 與治療前相比，入組患者治療后血清PⅢP、HA、LN含量降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 入組患者治療前后肝纖維化指標PⅢP、HA、LN含量的變化(ng/ml)

注：與治療前比較，#P<0.05

7 入組患者治療前后瞬時肝彈性變化 與治療前患者瞬時肝彈性F值(19.34±1.56)kPa相比，治療后F值(9.31±1.04)kPa明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

8 入組患者治療前后瞬時肝彈性F值與肝功能ALT、AST、γ-GT、TBIL、ALB及PA相關性分析 入組患者治療前瞬時肝彈性F值與血清ALT、AST、γ-GT、TBIL呈正相關(rALT=0.492，rAST=0.531，rγ-GT =0.447，rTBIL=0.633，均P<0.05)，與ALB、PA呈負相關(rALB=-0.515，rPA=-0.457，均P<0.05)；入組患者治療后瞬時肝彈性F值與血清ALT、AST、γ-GT、TBIL仍呈正相關(rALT=0.426，rAST=0.464，rγ-GT=0.486，rTBIL=0.51，均P<0.05)，并且與ALB、PA(rALB=-0.495，rPA=-0.461，均P<0.05)仍呈負相關。

9 入組患者治療前后瞬時肝彈性F值與肝組織纖維化分期評分及HBV-DNA拷貝量相關性分析 入組患者治療前瞬時肝彈性F值與肝組織纖維化分期評分及HBV-DNA拷貝量呈正相關(r纖維化分期評分=0.763，rHBV-DNA=0.346，均P<0.05)；入組患者治療后瞬時肝彈性F值與肝組織纖維化分期評分及HBV-DNA拷貝量仍呈正相關(r纖維化分期評分=0.784，rHBV-DNA=0.326，均P<0.05)。

10 入組患者治療前后瞬時肝彈性F值PⅢP、HA、LN相關性分析 入組患者治療前瞬時肝彈性F值與PⅢP、HA、LN呈正相關(rPⅢP=0.783，rHA=0.764，rLN=0.748，P均<0.05)；入組患者治療后瞬時肝彈性F值與PⅢP、HA、LN仍呈正相關(rPⅢP=0.779，rHA=0.793，rLN=0.766，P均<0.05)。

討 論

替比夫定是胸腺嘧啶脫氧核苷類多聚酶藥物，能特異性抑制HBV-DNA聚合酶，具有較強的抗病毒作用[7]。我國最新的《慢性乙型肝炎防治指南》中顯示HbeAg陽性的慢性乙型肝炎患者接受替比夫定短期治療(48～52周)后，HbeAg血清學轉(zhuǎn)換率為22%，長期治療2年者可達到30%[6]，并且替比夫定為被動擴散藥物，相對其他抗乙肝病毒藥物擁有較好的改善腎臟功能作用，但對于肌酐清除率<50ml/min的患者應調(diào)整給藥時間[8]。另有大量研究表明，替比夫定在乙型肝炎慢性期、肝硬化期及失代償期均有良好的的臨床療效[9-10]。本研究采用替比夫定治療乙型肝炎所致的早期肝硬化，治療1年后，采用肝臟穿刺活檢評判肝臟纖維化分級、血清肝臟纖維化指標PⅢP、HA、LN、肝功能相關指標及HBV-DNA拷貝量、并嘗試采用瞬時肝彈性測定技術評估治療效果。

肝硬化期是慢性乙型肝炎患者向肝癌過度的中間階段，對慢性乙肝患者疾病的發(fā)展方向影響重大。乙肝病毒駐留肝細胞后，調(diào)控循環(huán)纖維細胞浸潤，進而調(diào)控細胞外基質(zhì)分子表達表達，從而導致乙肝患者合成PⅢP、HA及LN明顯增多，促進肝臟纖維化[11]。有研究表明，肝硬化進展早期存在可以逆轉(zhuǎn)肝組織纖維化改變的時間窗，通過抗病毒、保肝藥物等綜合治療，清除或抑制病毒數(shù)量，炎癥病變逐漸消退，組織學上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)[12]。因此，逆轉(zhuǎn)纖維化可能成為延緩乙肝患者發(fā)展為肝癌的有效途徑。目前，關于肝臟纖維化的血清標記物已在臨床應用，并證實血清PⅢP、HA及LN隨肝纖維化進展程度而表達增加，對肝臟纖維化有較高的診斷意義[13]。本研究通過給予乙肝早期肝硬化患者替比夫定治療1年后，發(fā)現(xiàn)入組患者肝功能相關指標ALT、AST、γ-GT、TBIL、ALB及PA均有所好轉(zhuǎn)，肝臟穿刺活檢示肝臟纖維化程度減輕，血清肝臟纖維化指標PⅢP、HA、LN含量降低，HBV-DNA拷貝量降低，說明替比夫定可能通過特異性抑制HBV-DNA聚合酶表達，減少乙肝病毒合成，從而減輕乙肝病毒對肝臟的損害，逆轉(zhuǎn)了早期肝硬化肝臟纖維化程度，這與龐曉鷹等研究結果相似[14-15]。

本研究采用瞬時肝臟彈性成像技術評估替比夫定治療乙肝早期肝硬化療效，研究發(fā)現(xiàn)，瞬時肝彈性F值與血清ALT、AST、γ-GT、TBIL、PⅢP、HA、LN、肝組織纖維化分期評分、HBV-DNA拷貝量均呈正相關，與ALB、PA呈負相關。其中與肝功能相關指標ALT、AST、γ-GT、TBIL、ALB、PA相關系數(shù)成中度相關，與HBV-DNA拷貝量呈低度相關，與肝組織纖維化分期評分及血清PⅢP、HA、LN含量呈高度相關。瞬時肝臟彈性成像技術雖然于2003年剛問世，但在2013年發(fā)布的《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家意見》[12]中已明確其在肝硬化診斷中的應用價值。通過分析瞬時肝臟彈性成像F值與上述指標相關性的關系，發(fā)現(xiàn)F值評估肝硬化患者治療前后肝臟纖維化相關性較高，但對于評估HBV-DAN拷貝量不敏感，說明瞬時彈性成像技術對于評估替比夫定治療乙型肝炎所致早期肝硬化的治療效果具有較高的參考價值。

綜上所述，替比夫定治療乙型肝炎所致早期肝硬化有明確療效，而瞬時肝臟彈性成像技術與血清肝臟纖維化相關因子相關性高，可有效評估替比夫定逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化的作用，為評估治療效果提供臨床參考；但對于評估替比夫定抑制HBV-DNA生成相關性并不理想，尚需進一步驗證研究。