青藤堿聯合甲氨蝶呤對類風濕性關節炎患者血清炎癥因子的影響及治療安全性分析*

戴 璐，宋欣麗，王 健

西安市第五醫院骨質疏松科(西安710082)

主題詞 關節炎，類風濕/藥物療法 青藤堿/治療應用 甲氨蝶呤/治療應用 炎癥介導素類/血液

類風濕性關節炎(RA)是一種以滑膜炎、關節疼痛和功能障礙等為主要癥狀的自身免疫性疾病，RA具有較高的致殘率，對患者日常生活和身體健康產生較大的影響[1]。RA的發生與巨噬細胞、淋巴細胞釋放的大量炎癥因子浸潤滑膜有關[2]。甲氨蝶呤(MTX)為用于緩解病情的抗風濕類藥物，能夠有效延緩RA引起的骨破壞作用，抑制病情發展，但甲氨蝶呤用藥時間長，具有一定的副作用[3]。青藤堿(SIN)是從青風藤中提取出來的一種生物堿，研究表明，青藤堿能在一定程度上抑制炎癥和骨破壞作用，且副作用較小[4]。本研究以本院120例RA患者為研究對象，研究SIN聯合MTX對類風濕性關節炎患者血清炎癥因子的影響及安全性分析，以期為臨床應用提供相關參考。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年1月到2017年12月入我院最新確診為RA的患者120例，所有患者均符合美國風濕病學會關于《類風濕關節炎診斷標準》中的診斷要求。將患者根據隨機數字表法分為聯合組和MTX組，其中觀察組患者 60例，男36例，女24例，年齡35～67歲，平均年齡(52.39±4.57)歲，病程11～68個月，平均病程(41.85±11.32)個月。對照組60例，男35例，女25例，年齡38～70歲，平均年齡(51.17±4.62)歲，病程1～14個月，平均病程(42.37±10.53)個月。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。排除標準：治療前接受其他抗風濕類藥物治療者；合并高血壓、糖尿病等慢性病患者；同時患有其他風濕性疾病和自身免疫性疾病者；嚴重心肝腎功能不全者；孕婦及哺乳期婦女；不同意本研究者。本研究經本院醫學倫理委員會批準后進行。所有患者均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

2 治療方法 對照組在常規治療的基礎上使用MTX(國藥準字：H1020227)進行治療，1片/周，第1周為7mg，隨后劑量為10mg/周。觀察組在對照組的基礎上使用SIN(國藥準字H37023717)，3片/次，2次/d，兩組均治療12周。

3 血清炎癥因子檢測 分別于治療前后，取患者空腹下靜脈血，離心后取上清液，隨后使用ELISA法測定兩組患者治療前后血清中的IL-1、IL-4、IL-17、IL-13、IL-33、TNF-α、IFN-γ的含量變化。

4 臨床癥狀觀察 觀察兩組患者治療前后的臨床癥狀變化，包括腫脹關節數量、壓痛關節數量、患者評分(PGA)、晨僵時間和RA患者病情評價表(DAS28)。

5 安全性分析 對治療后兩組患者出現的副反應進行統計和分析，包括胃腸道反應、肝腎功能損害、皮炎、頭痛、白細胞減少、口腔潰瘍和脫發。

結 果

1 治療前后兩組患者血清炎癥因子含量的變化比較 治療前聯合組和MTX組的血清炎癥因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，聯合組和MTX組的血清炎癥因子水平顯著較低(P<0.05)；治療后，MTX組的血清炎癥因子水平顯著高于聯合組(P<0.05),見表1。

表1 治療前后兩組患者血清炎癥因子含量的變化

注：與治療前相比，#P<0.05；與聯合組相比，*P<0.05

2 治療前后兩組患者的臨床癥狀比較 治療前聯合組和MTX組的腫脹關節數量、壓痛關節數量、PGA評分、晨僵時間和DAS28評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后聯合組和MTX組的腫脹關節數量、壓痛關節數量、PGA評分、晨僵時間和DAS28評分顯著較低(P<0.05)；治療后，MTX組的腫脹關節數量、壓痛關節數量、PGA評分、晨僵時間和DAS28評分顯著高于聯合組(P<0.05),見表2。

表2 治療前后兩組患者的臨床癥狀比較

注：與治療前相比，#P<0.05；與聯合組相比，*P<0.05

3 兩組患者不良反應分析 聯合組和MTX組均出現了副反應，其中，與聯合組相比，MTX組的不良發生反應率顯著較高(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者的副反應分析 [例(%)]

注：與聯合組相比，*P<0.05

討 論

RA的主要臨床癥狀為慢性多關節炎，其發病率約為0.32%～0.36%，且具有家族遺傳性，多發生在40～50歲之間，RA不僅對關節造成損害，還有可能導致血管炎、心包炎、胃腸不適和神經損害的等癥狀的發生，嚴重影響患者的生活質量[5]。RA的發生原因尚未明確，研究表明，其發生可能與生活環境、感染、機體抵抗力及遺傳等多種因素有關[6]。RA本質上主要為T細胞介導的細胞炎癥反應，其中Th1和Th2比例失衡是導致RA發生的主要因素[7-8]。在RA發病過程中，有多種炎癥因子均參與到病理過程，包括TNF-α、IL-1、IL-17、IL-13、IL-33、IL-4和IFN-γ在RA治療過程中的變化[9]。IL-1是由巨噬細胞分泌，能夠參與到RA骨破壞、白細胞浸潤、滑膜增厚等多個生理過程，并調節機體免疫應答以及炎癥因子的表達[10]。IL-17能夠促進相關細胞釋放多種生長因子和炎癥因子，研究發現IL-17可能與TNF-α和IL-1共同作用，刺進滑膜細胞產生IL-6和IL-8，從而使RA患者炎癥反應及骨破壞加重[11]。TNF-α在RA發病過程中起到一定的調控作用，通過提高破骨細胞的活性和生存期，以及促進前列腺素E2等炎癥因子的釋放，使RA發生骨侵蝕和骨損害[12]。多項研究表明，IFN-γ、IL-4、IL-33和IL-13在RA患者機體內均有一定的促炎作用，當RA進展期時，水平顯著升高[13-14]。

MTX屬于一種阻斷葉酸合成的物質，其能通過抑制機體免疫功能，達到抗感染的目的。臨床研究表明，MTX對RA具有較好的療效，且使用劑量小，患者較為容易接受[15]。但是MTX的不良反應較多，以胃腸不良反應較多，甚至可能會引發骨髓抑制和尿毒癥的發生，長期使用對患者身體傷害較大[16]。研究證實，SIN為一種良好的抗炎免疫用藥，有止痛、祛風、通絡等效果，能夠通過控制炎癥因子的產生與釋放，從而對各種炎癥反應達到良好的治療效果[17]。此外，SIN能夠對胃癌、肝癌、肺癌等癌細胞具有較強的毒性作用，且副反應較低，安全性好。這可能與其對COX-2的調節有關[18]。周潔如等[19]的研究表明，SIN聯合MTX治療能夠顯著降低RA患者IL17的水平，并增加具有抑制機體免疫功能的Treg的水平，通過調節IL17和Treg的比例，從而達到良好的臨床療效。本研究表明，治療后，SIN和MTX聯合應用能夠顯著降低患者血清中炎癥因子水平(P<0.05)，這可能與MTX的抗炎作用，以及SIN能夠通過誘導滑膜細胞凋亡及抑制介導T細胞活化的IL-1、TNF-α等相關炎癥因子受體表達和IFN-γ的含量有關，從而實現治療及緩解RA病情的目的。

RA具有病程長，且反復發作的特點，嚴重者可導致患者關節發生畸形，DAS28評分作為一種RA臨床癥狀的評價指標，具有良好的敏感性，這可能與其很難被炎癥、感染等因素影響，對患者當時的臨床表現能有較好的反饋有關[20]。顧菲等[21]的研究表明，SIN與MTX聯用能夠明顯使護骨素mRNA水平升高，以達到抑制RA患者的骨破壞作用。本研究發現，MTX和SIN聯合應用，能夠顯著降低患者腫脹關節數量、關節壓痛數量、晨僵時間、患者DAS28評分及不良反應發生率，這可能與SIN屬于中藥提取物，能夠有效降低RA的治療時間，并改善預后，同時其療效確切，細胞毒性作用小有關，同時也暗示SIN和MTX具有協同作用。這與錢鑫等[22]的研究結果相似，其研究發現，使用SIN干預RA的治療，能夠顯著降低患者體內的炎癥因子水平，改善關節疼痛、晨僵時間等臨床癥狀，并起到了免疫抑制的作用。

綜上所述，MTX和SIN聯合應用能夠降低RA患者的血清炎癥因子水平，改善臨床癥狀，同時并能降低不良反應發生率，具有良好的治療效果和安全性，值得在臨床上推廣應用。