胰島α細胞功能與2型糖尿病腎臟病變相關性研究

嚴玲玲 ，蘇建彬 ，王雪琴

1.江蘇省南通市如東縣人民醫院內分泌科(如東226400)，2.江蘇省南通市第一人民醫院內分泌科(南通226001 )

主題詞 糖尿病， 2型 糖尿病腎病/病理生理學 胰島素分泌細胞 胰高血糖素/診斷 腎小球濾過率 白蛋白尿

根據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation ,IDF)2015版的數據顯示，全球糖尿病(DM)患者已高達4.15億，其中2型糖尿病占90%以上[1]。糖尿病腎臟疾病(Diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病常見的慢性并發癥，是終末期腎臟病的重要病因[2]。2型糖尿病并發腎病的患病率約為34.5%[3]。而終末期腎臟病治療費用高，嚴重影響了廣大患者的生存質量，增加了家庭及社會的經濟負擔。因而安全有效的降血糖的同時改善腎功能、延緩糖尿病腎病的進程，對于糖尿病腎病患者的預后具有重要的意義。鑒于胰島α細胞可能在糖尿病腎臟病變的發生與發展中有著重要的作用，故本研究觀察2型糖尿病腎臟病患者胰島α細胞功能的變化，探討胰島α細胞功能與eGFR及UACR的相關性。

對象與方法

1 研究對象 選取2015年8月至2018年3月期間在南通市第一人民醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者2173例。入組標準：①符合世界衛生組織(WHO)1999年診斷標準[4]的2型糖尿病患者;②平均年齡20～80歲;③確保患者完全知情并自愿參與。排除標準：①1型糖尿病、繼發性糖尿病、及其他類型的糖尿病；②糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態；③孕婦及哺乳期婦女；④有胃腸手術史或嚴重胃腸疾病；⑤原發性肝臟、腎臟疾病、心臟病、急慢性胰腺炎病；⑥惡性腫瘤；⑦影響糖代謝的疾病如甲亢、庫欣綜合征等；⑧血糖控制不佳而使用了Glp-1受體激動劑和DPP4抑制劑者。

2 研究方法 收集患者的相關臨床資料，包括年齡、性別、血壓、糖尿病病程、糖尿病治療方案、體重指數(BMI)、血脂譜、糖化血紅蛋白(HbA1C)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)、尿白蛋白和尿肌酐等。參照2006年我國預估腎小球濾過率協作組制定的適用于中國人的改良MDRD公式計算患者的腎小球濾過率(eGFR)，同時計算患者尿白蛋白/肌酐比值(UACR)，以UACR≥30mg/g定義為白蛋白尿。所有患者進行口服糖耐量試驗，檢測0 min、30 min、60 min、120 min和180 min血糖、胰島素和胰高血糖素水平，并以血糖曲線下面積(AUCglu)，胰島素曲線下面積(AUCins)，胰高血糖素曲線下面積(AUCgla)分別來評估總體血糖、胰島素和胰高血糖素水平。

血糖曲線下面積計算：AUCglu=15×空腹值+30×(30min值+180min值)+45×60min值+60×120min值

胰島素曲線下面積計算：AUCins=15×空腹值+30×(30min值+180min值)+45×60min值+60×120min值

胰高血糖素曲線下面積計算：AUCgla=15×空腹值+30×(30min值+180min值)+45×60min值+60×120min值

eGFR(ml/min/1.73m2)改良MDRD公式：男性：eGFR=175×血清肌酐(Scr)-1.234×年齡-0.179 女性：eGFR=[175×血清肌酐(Scr)-1.234×年齡-0.179]×0.79

3 統計學方法 用SPSS 19.0軟件進行分析。表中的正態分布值為平均值±標準差，非正態分布值為中位數(25%和75%)，分類變量為頻率(百分比)。連續變量和分類變量的值分別采用方差分析和卡方檢驗。應用線性回歸分析AUCgla與eGFR的相關性，應用logistic回歸分析四組白蛋白尿的發生風險，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 根據AUCgla四分位水平分組(Q1、Q2、Q3和Q4組)，eGFR從Q1、Q2、Q3至Q4組呈下降趨勢(P<0.05)，而UACR和白蛋白尿發生率從Q1、Q2、Q3至Q4組呈升高趨勢(P<0.05)，見表1。

表1 四組患者臨床特征比較

2 線性相關分析提示eGFR與AUCgla呈明顯負相關(r=-0.367,P<0.05,圖1)。

3 進一步使用多元線性逐步回歸分析校正臨床其他危險因素，AUCgla是eGFR的危險因素(β= -0.143，t= -7.465，P=0.000校正partial R2=5.28%)，見表2。

4 白蛋白尿發生率在Q1、Q2、Q3至Q4組分別為25.0%，26.3%，26.6%和45.8%，以Q1為對照，Q4組白蛋白尿發生風險(OR)為2.54(95%CI 1.97～3.28)，進一步使用logistic回歸分析校正臨床其他危險因素，Q4組白蛋白尿發生風險OR為2.34(1.74～3.15)，見表3。

圖1 eGFR與AUCgla線性相關(r=-0.367)

因素BSEβt值P值R2年齡-1.015 0.067 -0.339 -15.250 0.00016.70尿酸-0.108 0.008 -0.266 -13.433 0.0008.30AUCgla-0.024 0.003 -0.143 -7.465 0.0005.28使用胰島素治療10.701 1.681 0.128 6.367 0.0001.45甘油三酯1.004 0.286 0.069 3.505 0.0000.43合并高血壓-5.974 1.750 -0.070 -3.413 0.0010.42使用胰島素增敏劑5.368 1.723 0.060 3.116 0.0020.35病程-0.442 0.142 -0.068 -3.110 0.0020.31

表3 Logistic回歸分析四組白蛋白尿的發生風險(95%CI)

模型1：未校正任何因素；模型2：校正了年齡、性別、病程、BMI、收縮壓、舒張壓、飲酒、口服他汀類藥物、高血壓、糖化血紅蛋白A1c、尿酸、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、AUC血糖，AUC胰島素、糖尿病治療包括生活方式干預、藥物治療(胰島素、胰島素增敏劑、二甲雙胍、胰島素促泌劑)

討 論

糖尿病是一種嚴重危害人類健康的慢性代謝性疾病，隨著社會的發展，生活水平的提高，糖尿病的發生率也逐漸提高，其中有大約20%～40%的患者最終進展為糖尿病腎病[5]。

正常人胰島α細胞約占胰島細胞的20 %左右，位于胰島的外周, 主要功能是分泌胰高血糖素，當人體血糖下降時，胰島α細胞分泌活躍，胰高血糖素的水平升高，促進肝糖原分解及糖異生，增加肝糖輸出，與胰島素相互拮抗，從而升高機體的血糖水平。胰高血糖素是一種由29個氨基酸組成的直鏈多肽類激素，其與胰島素同是決定血糖濃度的重要因素[6]。正常人GLA在餐后30分鐘稍稍有所升高，而后各時間點便逐漸下降，180分鐘稍低于空腹水平[7]。研究顯示，正常人群空腹GLA水平同糖尿病患者差異無統計學意義，在糖負荷后正常人群GLA水平顯著低于糖尿病患者，差異有統計學意義[8]。

在本文統計結果中發現，隨著GLA水平的升高，AUCgla曲線下面積增多，eGFR水平是逐漸下降的，UACR及白蛋白尿的發生是逐漸升高的。也就是說在腎功能逐漸衰退的過程中，胰高血糖素的水平是逐漸升高的。在我們的臨床工作中，腎功能異常包括了腎小球的高濾過狀態及腎小球的濾過率進行性下降的狀態，常以eGFR的數值來直觀的反映患者的腎功能狀態。在既往的研究中顯示隨著 eGFR水平的下降，GLA水平變化曲線呈J字形，腎小球高濾過組、腎功能下降組的GLA水平均高于腎功能正常組。腎小球高濾過組、腎功能下降組的AUCgla均高于腎功能正常組，這與本文的觀察結果是一致的。原因分析如下：當患者的腎小球處于高濾過狀態時，使得胰島素的清除增加，體內胰島素水平下降對胰高血糖素的抑制作用便減弱，故腎小球高濾過狀態下患者的GLA水平，AUCgla高于腎功能正常的患者。對于腎小球濾過率下降的患者:①GLA在人體內的清除速度較快，半衰期大約是5min，通過肝臟可以清除約20%，通過腎臟清除大約占30%[9]。當eGFR下降后腎臟對GLA清除能力下降，患者GLA水平、AUCgla便明顯升高。②胰島素對GLA抑制作用的減弱，也是造成GLA升高的原因之一。可能的機制：隨著eGFR的下降，胰島素抵抗逐漸加重，胰島素敏感性下降[10]。已經有研究表明，可能在糖耐量異常時，胰島素敏感性下降就已經參與了腎功能不全的發展[11]。研究發現，在2型糖尿病的前期，空腹血糖能大致維持正常的人群中，高胰島素血癥與高胰高血糖素血癥并存，胰島素并不能有效抑制胰高血糖素分泌[12]，并且當糖尿病患者進食后，胰高血糖素水平沒有降低，反而有所升高。這些臨床觀察結果暗示了α細胞有導致胰島素抵抗存在的可能性[13]，這也導致了GLA不能被胰島素所抑制。當患者腎功能不全狀態時其全身實處于高凝狀態的，微循環條件較差，β細胞位于胰島中央，而其他胰腺內分泌細胞位于胰島外周，當胰島微循環出現障礙時，胰島β細胞分泌功能受損較嚴重，而對位于胰腺周邊的α細胞影響不大。一方面胰高血糖素分泌無明顯受限，另一方面胰島素分泌減少，共同造成了胰高血糖素水平明顯升高，這就導致調節GLA水平的血糖值進一步升高，在腎功能受損的狀態下，血糖對GLA的遏制作用逐漸減小，不僅造成了血糖的進一步升高，而且促進了糖尿病腎臟病的進展。

DKD是一個逐漸發展的過程，臨床早期主要是腎小球高濾過狀態和尿白蛋白排泄率增加，病理改變表現為腎小球基底膜增厚、腎小球肥大、系膜基質增多，以及細胞外基質蛋白增多等，隨著DKD的進展，尿蛋白排泄進一步增多，損傷腎小球數量增多，與本文中所觀察到的隨著AUCgla曲線下面積的增多，血糖逐漸升高，尿白蛋白/肌酐(UACR)、白蛋白尿發生率呈升高趨勢是一致的。目前，雖然關于DKD的發病機制尚未明確，但以高血糖介導的代謝失常和血流動力學途徑被普遍接受，高血糖通過非酶途徑產生的晚期ACE的積聚、蛋白激酶C激活、多元醇通路和氧化應激的加速、血管活性物質及細胞因子的激活、激肽釋放酶-激肽系統作用等因素引起的組織損傷，各因素間相互作用、相互影響，參與DKD發生發展[14]。

本文中將總體的eGFR計算結果與年齡、尿酸、AUC胰高血糖素、使用胰島素治療、甘油三酯、合并高血壓、使用胰島素增敏劑治療這些進行因素進行線性回歸分析，各項指標均與eGFR具有相關性(P<0.05)。可決系數依次下降，分別為16.7、8.3、5.28、1.45、0.43、0.42、0.35、0.31。定義UACR≥30mg/g為白蛋白尿的話，以Q1組為參照，在未校正因素的情況下結果顯示Q4組的白蛋白尿發生風險較Q1組增加了2.54倍。在校正了年齡、性別、病程、BMI、收縮壓、舒張壓、飲酒、口服他汀類藥物、高血壓、糖化血紅蛋白A1c、尿酸、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、AUC血糖，AUC胰島素、糖尿病治療包括生活方式干預、藥物治療(胰島素、胰島素增敏劑、二甲雙胍、胰島素促泌劑)后，結果顯示Q4組的白蛋白尿發生風險較Q1組增加了2.34倍。

在本研究中發現，GLA水平的升高與eGFR水平的變化以及UACR均具有相關性，它們可能在DKD的發生、發展過程中產生相關影響。本研究后續將對研究對象進行隨訪，觀察AUCgla水平的升高與eGFR水平的下降及白蛋白尿發生是否存在因果關系。