Ⅲ期老年胸段食管癌術后放療與同步放化療臨床療效對比研究*

王 軍，魏 潔△，江海峰，項 飛，杜興龍，呂星旺，包宗玲，丁仁平

1.安徽醫科大學滁州臨床學院(安徽省滁州市第一人民醫院)放療科(滁州 239000),2.安徽醫科大學滁州臨床學院(安徽省滁州市第一人民醫院)心胸外科(滁州 239000)

主題詞 食管腫瘤 放射療法 化學療法，輔助 生活質量 老年人

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤，但局部晚期食管癌單純手術及單純放射治療的5年生存率仍較低，失敗主要原因是局部復發和轉移，故常采取綜合治療原則[1-2]。本研究根據治療方式的不同，分為食管癌術后放療組及同步放化療組，對67例患者進行回顧性分析，觀察患者治療中不良反應、評價治療后的生活質量及統計患者生存時間，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 收集組織病理學證實的食管鱗狀細胞癌67例；年齡≥65歲；KPS評分≥70分；根據初診前食管吞鋇、內鏡下病理、胸腹部CT等，確定臨床分期Ⅲ期(AJCC/UICC第6版)；心臟、骨髓及肝腎功能良好，無治療相關禁忌證。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者簽署治療知情同意書。

67例中，33例為食管癌根治切除+術后放療，34例為同步放化療。術后放療組男性20例，女性13例，≤70歲18例、>70歲15例、中位年齡69歲；胸上段9例、胸中段15例、胸下段9例；同步放化療組男性22例，女性12例，≤70歲15例、>70歲19例；中位年齡72歲，胸上段9例、胸中段18例、胸下段7例。兩組患者一般資料比較無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

同步放化療組：TP組16例：紫杉醇135 mg/m2，靜滴，第1天；順鉑 25 mg/m2，第1～3天，21d為1個周期。PF組18例：順鉑25 mg/m2，靜滴，第1～3天；5-FU 500 mg/m2，第1～5天，28 d為1個周期[3]。

2 放療計劃設計 患者取仰臥位，雙手臂上舉交叉抱肘，采用熱塑體膜固定，在體膜上做標記點，然后行CT模擬定位機掃描，層厚為5 mm，掃描范圍由環狀軟骨水平至肝臟右葉下緣水平，掃描圖像上傳至XIO 4.60計劃系統。

術后放療組CTV包括瘤床+相應淋巴結引流區，胸上段的上界為環甲膜，下界為隆突下2～3 cm；胸中段的上界為胸1椎體上緣，下界為瘤床下2～3 cm；胸下段上界為胸1椎體或胸廓入口，下界為胃左區。將CTV三維外放0.5 cm形成PTV。采用三維適形調強放療，處方劑量定義為95%PTV所接受的劑量，PTV 46～54Gy(中位數50.0Gy)，分23～28次。

同步放療組GTV為食管原發灶，CT圖像確定食管病變的標準為食管壁厚度≥5.0 mm或不含氣食管直徑≥10 mm，參考食管吞鋇造影和食管鏡，勾畫食管癌GTV-T，CTV-T為GTV-T前后左右均勻外擴0.5 cm，上下兩端外擴3.0 cm，外放后根據解剖屏障進行調整，PTV-T為CTV-T均勻外擴0.5 cm。勾畫GTV-N標準，單個腫大淋巴結短徑≥1.0 cm，同一部位多個淋巴結腫大短徑≥0.5 cm，特殊部位如食管旁、氣管食管溝、心膈角淋巴結為短徑≥0.5 cm，GTV-N均勻外擴0.5 cm為CTV-N，CTV-N均勻外擴0.5 cm為PTV-N。處方劑量定義為95%PTV所接受的劑量，PTV56～64Gy(中位數60.0Gy)，分28～32次。勾畫重要危及器官，雙肺V20⑧≤28%，脊髓Dmax≤45Gy，心臟V30≤40%，胸腔胃V40﹤50%。

3 觀察指標 治療期間急性不良反應根據RTOG標準及CTCAE 4.0標準，包括放射性食管炎、放射性肺炎、血液毒性、消化道毒性反應等。

同步放化療組，治療結束后1個月內行胸部CT結合食管吞鋇評價近期療效。采用實體腫瘤評價標準(RECIST 1.1)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)，以CR+PR計算客觀緩解率ORR。

患者治療結束后6個月進行隨訪，采用食管癌術后生活質量量表(QLQ-OES18)及歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)制定的生活質量量表(QLQ-C30)進行評價[4]。

總生存率(Overall survival, OS)定義為開始入組的時間至任何原因所致死亡或末次隨訪的時間；觀察記錄患者在隨訪期間的1年、2年、3年的生存情況。

4 隨訪情況 兩組放療結束后1～3月復查胸部CT、食管吞鋇攝片、腹部B超等，以后每3個月復查1次，第2年每6個月復查1次。隨訪觀察起點患者接診日開始，放療結束隨訪采用門診復查及電話隨訪方法進行，隨訪為期3年。

結 果

1 患者一般情況 術后放療組有3例患者未完成放療，其中1例為放療進行36Gy時出現胃潰瘍(大便隱血+++)、1例為冠心病合并心力衰竭；1例為肺部感染，抗生素應用>14d；同步放化療組有1例未完成放療，為慢性阻塞性肺病急性發作。兩組患者共63例患者最終完成放療。隨訪截止時間為2017年12月，健在3例，最長生存時間為42個月，失訪3例，隨訪率95.2%。失訪患者按截尾數處理。

2 同步放化療組 33例患者完成同步放化療，其中17例足量完成2周期化療，因放化療反應，6例僅完成1周期化療，10例減量行第2周期化療。33例患者中CR 9例，PR 18例，SD 5例，PD 1例，ORR為78.1%(27/33)。

3 兩組患者不良反應 兩組患者均出現不同程度的嘔吐、食欲不振、食管炎、肺炎、血液毒性、疼痛和心臟毒性反應，其中嘔吐、食欲不振、食管炎、血液毒性的不良反應發生率較高。同步放化療組在嘔吐、血液毒性反應明顯高于術后放療組(P<0.05)，其他不良反應兩組相似(P>0.05)，見表1。

4 生活質量情況 在QLQ-C30量表中，同步放化療組患者的總健康狀況、軀體功能、疼痛及經濟困難狀況4項指標優于術后放療組(P<0.05)，在QLQ-OES18量表中，同步放化療組患者的反流、咳嗽、吞咽嗆咳及言語4項指標優于術后放療組(P<0.05)。其余評價指標比較無統計學差異，見表2。

5 兩組患者總生存率情況 術后放療組和同步放化療組的1年、2年及3年生存率分別為80.0%、50.0%和30.0%%及75.7%、51.5%和21.2%。術后放療組中位生存時間為28個月(95% CI：19.7～36.3個月)，而同步放化療為25個月(95% CI：19.3～30.6個月)，兩組比較差異無統計學意義(Log-rank2=0.262，P=0.608)，見表3。

表1 兩組患者在不同治療方式下的不良反應比較

表2 兩組患者的生活質量比較(分)

表3 兩組患者生存時間比較

討 論

食管癌發病率居惡性腫瘤第6位，病死率居第4位，近年來上升趨勢較為明顯[5]。對于可手術切除的食管癌患者，手術依然是最重要的治療手段。外科技術的發展，麻醉、圍手術期處理，中晚期食管癌切除率不斷上升，但手術引起的并發癥仍時有發生，如吻合口瘺、吻合口狹窄、胃排空障礙、胸腔積液、切口感染、嚴重肺炎、和喉返神經損失等[6-7]。手術較難清掃上縱膈、鎖骨上淋巴結區域，目前認為Ⅲ期以上或淋巴結陽性，特別是淋巴結轉移數≥3枚的食管癌患者，對術后瘤床及高危淋巴引流區進行預防性照射，可能帶來生存獲益[8]。

兩組患者均表現出不同程度的嘔吐、食欲不振、放射性食管黏膜炎，其中同步放化療組嘔吐發生率顯著高于術后放療組，可能與化療藥物作用有關。兩組患者Ⅲ-Ⅳ放射性食管炎發生率較高，表現為吞咽疼痛，需要抗生素、激素、含漱液等應用。兩組患者血液毒性體現在白細胞、中性粒細胞、血小板的降低及貧血，與腫瘤消耗、體質、免疫力下降和接受抗腫瘤治療有關。其中同步放化療組Ⅳ級不良反應發生率明顯高于術后放療組，這也是部分患者僅能完成一個周期化療原因。疼痛方面，術后放療組多表現為中等程度肌肉、軟組織、神經痛，通過口服布洛芬緩解疼痛，兩組患者共同表現為口腔、食管黏膜炎疼痛。心臟毒性方面，兩組患者表現在Q-T間期延長、血壓升高、心律失常、左室射血分數降低。對于有左室收縮功能不全患者，同步放化療期間需注意輸液量、輸液速度，避免心力衰竭發生?！?級胃腸道反應和血液毒性反應，同步放化療組顯著高于術后放療組，經積極對癥和支持治療后，胃腸道和骨髓均能夠恢復，與文獻報道基本一致[9]。兩組患者均未引起致死性事件發生，因此認為對于局部晚期的老年患者，根治術后放療和根治性放化療均是安全、可行的治療手段。

在食管癌長期生存率難以改善的前提下，治療后生活質量越來越受到重視。本研究選用QLQ-C30量表及QLQ-OES18量表對患者生存質量進行全面考察，時間定為治療結束后6月，兩組患者在惡心、嘔吐、疲勞、食欲降低等方面評分無統計學差異，同步放化療組具有治療結束后恢復快的優點。兩組患者在吞咽困難、梗阻等方面基本相近，說明同步放化療與術后放療對比，同樣具有解決進食梗阻問題。在QLQ-C30量表中，同步放化療組患者的總健康狀況、軀體功能、疼痛及經濟困難狀況4項指標優于術后放療組(P<0.05)，在QLQ-OES18量表中，同步放化療組患者的反流、咳嗽、吞咽嗆咳及言語4項指標優于術后放療組(P<0.05)。手術治療是較大的創傷性治療手段，在吻合口狹窄、上肢活動障礙、術后切口疤痕攣縮、胸壁麻木、喉返神經損傷均為器質性損害，術后通過功能鍛煉亦較難恢復，引起患者術后總健康狀況、軀體功能下降，以及反流、咳嗽、吞咽嗆咳、言語功能障礙等不適癥狀，食管癌術后患者普遍面臨生活質量的下降。馬海龍[10]對220例食管癌術后患者進行研究，發現食管癌患者及家庭主要照顧者均存在巨大的身心壓力。照顧者在一般健康狀況、活力、社會功能、軀體疼痛等多個維度評分低于正常人群。提高食管癌患者生存質量，不僅是患者需求，也是社會責任要求。

本研究食管癌同步放化療，中位放療劑量為60Gy。任雪姣等研究發現，食管癌同期放化療劑量以60Gy為優，接受>60Gy放療劑量患者不良反應顯著增加[11]。本研究結果示術后放療組中位生存時間為28個月，而同步放化療為25個月。術后放療組和同步放化療組的1年、2年及3年生存率分別為80.0%、50%和30.0%%及75.7%、51.5%和21.2%。Kaplan-Meier分析顯示兩組患者3年生存率比較無統計學意義(P=0.608)，提示同步放化療組有可能獲得與術后放療組相似的療效。兩組患者長期生存無明顯差異原因，可能與手術治療本身的創傷、消化道重建、術后并發癥、術后生活質量下降有關。

食管癌同步放化療后局部失敗絕大多數發生于GTV內[12]，通過附帶照射及放療遠隔效應能在一定程度控制淋巴引流區的微轉移[13]，因此本研究采用累及野照射，正常組織的受量得到嚴格的控制。食管癌根治術后輔助化療或同期放化療，雖增加局部控制率，但顯示總生存率并未明顯增加，目前治療意義尚不明確[14]。食管癌同步放化療后加入鞏固化療，是否能夠延長OS，目前仍未達到共識[15]。目前食管癌術前同步放化療能提高R0切除率、臨床降期，能夠提高OS的推薦治療模式[16]，但國外術前同步放化療研究對象以腺癌為主[17]，我國食管癌病理類型多為鱗癌[18]，能否取得生存獲益，還有待觀察。農村地區食管癌發病率是城市地區2.24倍，病死率是2.19倍[19]。放療是一種可以有效地保留病變部位器官的局部治療手段。我國城鄉經濟差距較大、老年患者意愿選擇、不良反應耐受等問題，都需要綜合考慮。綜上所述，對于進行治療模式的組合，選擇個體化治療方案，避免患者承受不必要的負擔。