遺傳密碼的擴展

胡英考

(首都師范大學生命科學學院 北京 100048)

生物的遺傳信息都貯存在各自的基因組中，而組成基因組的堿基只有4種： ATGC(RNA中U替代了T)，即4種堿基的不同排列組合形成了不同的基因和基因組。遺傳密碼共有64個密碼子，其中還包括終止密碼子和簡并密碼子，所以，實際編碼20種氨基酸的密碼子不到64種。在漫長的生物進化過程中，這4種堿基的排列組合有變化，但沒有更多堿基的參與，自然界的生物均是如此，概莫能外。

僅憑4種堿基、64個密碼子、20種氨基酸就能形成地球上那么多形形色色的生命，如果再增加一個堿基對，則可以有6×6×6=216個密碼子，扣除原有的64個密碼子，理論上還有152種可以編碼氨基酸的新的密碼子，編碼的氨基酸總數可以達到172種，這樣形成的生命形式會有無限種可能。

早在20世紀70年代，一些學者就嘗試著挑戰自然，擴展遺傳密碼，但一直沒有成功。直到1990年，瑞士蘇黎世聯邦理工學院的化學家Steven Benner領導的團隊，才初步證明這一想法是可行的。他們將胞嘧啶和鳥嘌呤堿基進行人工改造，首次合成出包含人工改造后的非天然堿基的DNA分子，同時這些新的DNA分子還能在試管中自我復制，并制造RNA和蛋白質[1]。不過，當時人工制造的這些DNA分子僅在試管中有活性，在活細胞內就失活了。

要想在活細胞中發揮作用，外源堿基對要與自然堿基對一樣能夠進行配對，這樣就不會破壞DNA的形態和基本的功能，使DNA可以被忠實地復制和轉錄。2014年，來自美國加州的Floyd Romesberg實驗室報告了一項突破性的進展，他們成功地將人工合成的人造堿基對植入了大腸桿菌的基因組，且能夠在大腸桿菌中自我復制和轉錄。但最初這些人工合成的堿基會嚴重阻礙大腸桿菌的生長，而且隨著時間的推移，這些外源的堿基會丟失；另外，這種新的堿基尚不能指導蛋白的合成[2]。此后，Romesberg實驗室對這一對堿基進行了系統的修飾，并成功地合成出了不會被大腸桿菌排斥的人造堿基，能夠長期穩定存在于大腸桿菌體內。但它們仍舊不能指導蛋白質的合成，因為細胞中沒有能夠識別新堿基的tRNA，也沒有能與人造堿基相對應的氨基酸的參與。

為解決不能合成蛋白質的問題，Romesberg實驗室創造了一種改良過的、能識別人造堿基的tRNA以及相應的氨基酸，該tRNA能夠將人工合成的氨基酸運輸到核糖體中，這些氨基酸被整合進了大腸桿菌所表達的蛋白質中。同時，研究人員還運用多種檢測技術證明了，這種蛋白質中的確存在人工合成的氨基酸。最近，該研究團隊首次用實驗室合成的、自然界中不存在的X-Y堿基對和相應的氨基酸，成功地在實驗室創造了包含ATGCXY 6種堿基的全新生命體[3]。目前已成功地將人工合成的堿基對插入到對抗生素耐藥細菌基因的關鍵位點上，使表達這種堿基的細菌對于青霉素類抗生素異常敏感。

該研究表明，人工合成的堿基對也能完成信息的儲存和提取，意味著人類成功地擴展了遺傳密碼。在可預見的未來，將會有更多的人工堿基對添加到遺傳密碼表中；一些非天然的氨基酸將通過人造密碼加入到蛋白質中，用來設計更容易被細胞吸收的，或者毒性更低、分解更快的藥物，應用前景十分廣闊。