補陽還五湯治療高脂血癥的系統評價

師 帥 胡元會 宋慶橋 褚瑜光 石晶晶 汪九重

(中國中醫科學院廣安門醫院，北京，100053)

在高脂血癥的形成和發展中，氧化的脂蛋白有助于血栓形成狀態的發展[1]。多個降脂藥物臨床治療實驗和流行病學相關研究已經證實了血清膽固醇水平與冠心病風險的關系[2]。且有研究表明[3]，對高脂血癥有效地控制和治療能夠有效降低死亡率。補陽還五湯出自清·王清任《醫林改錯》，具有補氣、活血、通絡之功效，主治中風之氣虛血瘀證。目前發現補陽還五湯能夠治療高脂血癥，在臨床中也在一定范圍被使用，但尚未發現相關系統評價的報道。我們運用系統評價的方法對補陽還五湯治療高脂血癥的療效及安全性進行評價，希望提供更有效的循證依據。

表1 納入文獻質量評價

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase等英文數據庫及CNKI、VIP、萬方數據庫等中文數據庫。英文檢索詞為Hyperlipidemia；hyperlipemia；hypercholesterolemia；hypertriglyceridemia；Buyang Huanwu decoction；randomized controlled trial。中文檢索詞為：高脂血癥；血脂；補陽還五湯；隨機對照試驗。檢索時限截至2017年12月1日。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)。

1.2.2 研究對象 臨床診斷為高脂血癥的患者[4]，主要研究血脂總療效[5]、血脂水平、安全性。

1.2.3 干預措施 觀察組使用補陽還五湯(可隨證稍作加減)；對照組單獨使用降脂藥物。

1.2.4 質量評價標準 見表1。

1.3 排除標準 隊列研究；綜述；干預措施不符；基礎研究；結局指標不符；重復發表。

1.4 診斷標準 空腹TC≥5.18 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L，LDL-C≥3.37 mmol/L，HDL-C<1.04 mmol/L，符合上述任一條件。

1.5 資料提取 由2名研究者獨立進行文獻提取，并根據Cochrane Handbook指南對文獻信息進行提取和質量評估，并進行交叉核對，如有爭議，則與第3位研究者討論解決。

1.6 統計分析 采用Cochrane協作網提供的Revman 5.3版本軟件。二分類變量(計數資料)采用相對危險度(RR)，計量資料采用加權均數差(WMD)為效應分析統計量。多個研究結果間采用χ2檢驗進行分析。若各研究間存在同質性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型；若各研究間存在異質性(P≤0.1，I2≥50%)，進行亞組分析或采用隨機效應模型，并分析其原因。使用倒漏斗圖分析潛在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索得到590篇文獻，經篩選后最終納入6篇RCTs，共626例受試者，觀察組344例，對照組282例。研究地點均在國內，均為中文文獻。文獻篩選流程如圖1。

2.2 納入研究表 共納入6個研究。見表2。

2.3 總有效率的Meta分析 有4個試驗[6-9]進行了補陽還五湯血脂總療效改善率的比較，異質性檢驗顯示，組間差異無統計學意義(P=0.20，I2=35%)，采用固定效應模型進行效應量的合并。Meta分析結果顯示，補陽還五湯的血脂總療效高于對照組(RR=1.30，95%CI[1.15，1.48]，P=0.001)，敏感性分析未對結果產生影響。如圖2。

圖1 文獻篩選流程

2.4 治療后總膽固醇水平比較 有5個試驗[6-7,9-11]進行了該組的比較，異質性檢驗顯示，組間差異大(P<0.0003，I2=81%)，故采用隨機效應模型進行效應量的合并，并根據對照藥物的不同進行亞組分析。Meta分析結果顯示，與血脂康比較亞組異質性降低(P=0.08，I2=61%)，提示與血脂康比較，補陽還五湯治療后TC水平差異無統計學意義(WMD=-0.18，95%CI[-0.50，-0.14]，P=0.28)；與他汀類藥物比較亞組異質性降低(P=0.08，I2=67%)，提示與他汀類藥物比較，補陽還五湯治療后TC水平較低(WMD=-0.62，95%CI[-0.96，0.28]，P=0.0003)。合并分析顯示，補陽還五湯的治療后TC水平低于對照組(WMD=-0.38，95%CI[-0.68，-0.08]，P=0.01)。見圖3。

2.5 治療后三酰甘油水平比較 有5個試驗[6,7,9-11]進行了該組的比較，異質性檢驗顯示，組間差異較大(P<0.00001，I2=86%)，故采用隨機效應模型，并根據對照藥物的不同進行亞組分析。Meta分析結果顯示，與血脂康比較亞組異質性降低(P=0.06，I2=64%)，提示與血脂康比較，補陽還五湯治療后TG水平差異無統計學意義(WMD=0.07，95%CI[-0.31，0.45]，P=0.71)；與他汀類藥物比較亞組異質性未見明顯改變，提示與他汀類藥物比較，補陽還五湯治療后TG水平差異無統計學意義(WMD=-0.40，95%CI[-0.79，-0.01]，P=0.05)。合并分析顯示，補陽還五湯的治療后TG水平與對照組效果接近(WMD=-0.16，95%CI[-0.44，0.12]，P=0.28)。見圖4。

2.6 治療后高密度脂蛋白膽固醇水平比較 見圖5。有5個試驗[6-7,9-11]進行了該組的比較，異質性檢驗顯示，組間差異有統計學意義(P=0.0001，I2=82%)，故采用隨機效應模型，并根據對照藥物的不同進行亞組分析。Meta分析結果顯示，與血脂康比較亞組異質性未見明顯改變，提示與血脂康比較，補陽還五湯治療后HDL-C水平差異無統計學意義(WMD=0.06，95%CI[-0.26，0.38]，P=0.71)；與他汀類藥物比較亞組異質性未見明顯改變，提示與他汀類藥物比較，補陽還五湯治療后HDL-C水平與對照組差異無統計學意義(WMD=0.06，95%CI[-0.16，0.27]，P=0.61)。合并分析顯示，補陽還五湯的治療后HDL-C水平與對照組效果接近(WMD=0.05，95%CI[-0.11，0.21]，P=0.55)。見圖5。

2.7 治療后低密度脂蛋白膽固醇水平比較 有5個試驗[6-7,9-11]進行了該組的比較，異質性檢驗顯示，組間差異大(P<0.00001，I2=98%)，故采用隨機效應模型，并根據對照藥物的不同進行亞組分析。Meta分析結果顯示，與血脂康比較亞組異質性未見明顯改變，提示與血脂康比較，補陽還五湯治療后LDL-C水平差異無統計學意義(WMD=-0.47，95%CI[-0.46，-1.39]，P=0.32)；與他汀類藥物比較亞組異質性降低(P=0.23，I2=30%)，提示與他汀類藥物比較，補陽還五湯治療后LDL-C水平與較低(WMD=-0.48，95%CI[-0.67，-0.29]，P=0<0.00001)。合并分析顯示，補陽還五湯的治療后LDL-C水平與對照組效果接近(WMD=0.09，95%CI[-0.64，0.82]，P=0.80)。見圖6。

2.8 不良反應發生率比較 納入各研究均未報道不良反應發生。

2.9 發表偏倚評價 如圖7所示，納入文獻以中間豎線為中心呈不對稱分布，說明納入研究可能存在發表偏倚，但由于文獻中對總療效進行評價的研究較少，仍待數據更為完善的文獻補充。

表2 納入研究

圖2 補陽還五湯血脂總療效的Meta分析

圖3 補陽還五湯治療后TC水平的Meta分析

圖4 補陽還五湯治療后TG水平的Meta分析

圖5 補陽還五湯治療后HDL-C水平的Meta分析

圖6 補陽還五湯治療后LDL-C水平的Meta分析

圖7 補陽還五湯治療高脂血癥總療效漏斗圖

3 討論

長期以來，補陽還五湯被廣泛應用于腦血管疾病。補陽還五湯能促進血管生成[12]，通過調控血紅蛋白復合體、氧轉運、丙酮酸代謝等治療腦出血后長期神經功能缺損[13]；還可通過調控相關蛋白，改善肺纖維化[14]，促進軸突再生[15]；另外在報道中，補陽還五湯對缺血性卒中[16]、肌肉萎縮[17]、腦卒中后抑郁[18]、腫瘤[19]、Gitelman綜合征[20]等有治療作用。我們在文獻檢索過程中，發現目前一些研究應用于高脂血癥方面，可能從脂質浸潤學說角度為改善腦血管疾病打下基礎。

我們納入的文獻均來自國內，質量較低，均為期刊文章，根據漏斗圖描述，可能存在發表偏倚。納入文獻中對照組為臨床常見降脂藥物，具有一定代表性。除個別文獻[6,9]明確隨機方法外，大多僅提及隨機分組而未描述具體方法。多數文獻未提及盲法，可能存在實施偏倚。各研究的地點、時間、人群以及藥物、劑量、治療時間的不同可能對結果產生影響，擴大異質性。我們納入文獻中對照藥物主要為血脂康與他汀類藥物，而2類藥物存在著成分與制作工藝的區別，可能帶來異質性和結果不同的影響，故在遇到異質性較大需要進行亞組區分時，根據對照藥物的不同進行區分，發現該種亞組區分方法有利于異質性降低。

在血脂總療效的評價中，補陽還五湯與對照組相比療效較好，但文獻數量整體較少，我們一定程度認可其療效，但更為確切的結論仍需進一步的文獻補充。在血脂指標的比較中，顯示補陽還五湯治療后TC水平較對照組降低，治療后TG、HDL-C、LDL-C與對照藥物差異無統計學意義。在TC和LDL-C水平的比較中，與他汀類藥物比較，補陽還五湯治療后水平更低。通過對不同對照藥物的研究進行亞組區分，各項比較中亞組異質性均有不同程度降低，如與血脂康比較亞組TC、TG異質性降低，與他汀類藥物比較亞組TC、LDL-C異質性降低，均不同程度提升了研究的可信度。納入文獻均未報道補陽還五湯治療高脂血癥的不良反應，需要相關研究提供證據。我們對全世界范圍內補陽還五湯治療高脂血癥的臨床研究進行系統客觀的收集并進行評價，為臨床決策提供幫助，但由于文獻質量普遍偏低，建議補充更多高質量的研究增加說服力。

綜上所述，補陽還五湯治療高脂血癥療效較好，對TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善有效，對TC的改善較為明顯，且較他汀類藥物對TC、LDL-C改善更明顯。故推薦臨床使用，并建議補充更多高質量的相關研究。