基于真實世界的加味黃芪赤風湯治療IgA腎病的臨床療效評價

于子凱 李劉生 張 昱 趙明明 司 遠 張麗敏

(中國中醫科學院西苑醫院,北京,100091)

真實世界研究(Real World Study,RWS)是指在較大樣本量(覆蓋具有代表性的更廣大受試人群)的基礎上,根據患者的實際病情和意愿非隨機選擇治療措施,開展長期評價,并注重有意義的結局治療,去驗證一種已經認為有效的治療措施在真實醫療實踐中的有效性和安全性[1]。辨證論治和綜合干預是中醫臨床用藥的基本特征,隨著對臨床醫學研究方法的逐漸深入了解和中醫臨床實實踐的迫切需要,真實世界研究受到越來越多的研究人員關注。在我國,原發性腎小球腎炎是最常見的腎臟疾病[2],其中IgA腎病(IgA Nephropathy,IgAN)發病率高,占原發性腎小球疾病中的40%～50%[3-4]。前期臨床和實驗研究證實加味黃芪赤風湯治療蛋白尿安全有效[5-11]。調查顯示,氣虛血瘀是IgAN的主要證型之一[12],因此,我們應用真實世界研究,探究加味黃芪赤風湯治療IgAN的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2015年1月至2016年12月張昱教授門診收治的氣虛血瘀型IgAN患者295例,其中男144例,女151例;年齡15～70歲,平均年齡(37.63±10.86)歲;蛋白尿(1.85±0.83)g/24 h,血肌酐(76.37±18.65)μmol/L;平均病程43個月。

1.2 診斷標準 試驗采用以證為主,證病結合的方式,臨床選擇中醫氣虛血瘀證,西醫經腎穿刺活檢確診為IgA腎病的門診患者。本病診斷依靠腎活檢標本的免疫病理學檢查,即腎小球系膜區或伴毛細血管壁IgA為主的免疫球蛋白呈顆粒樣或團塊樣沉積。診斷原發性IgA腎病時,必須排除肝硬化、過敏性紫癜等所致繼發性IgA沉積的疾病后方可成立。

1.3 納入標準 1)經腎穿刺活檢診斷為IgA腎病;2)中醫辨證屬“氣虛血瘀證”者,氣虛血瘀證[13]主癥:a.腰脊酸痛;b.疲倦乏力;c.水腫;d.納少或脘脹;e.面色黧黑或晦暗;f.腰痛固定或刺痛;g.舌色紫暗或有瘀斑瘀點。次癥:a.大便溏;b.尿頻或夜尿多;c.舌質淡紅;d.有齒痕;e.苔薄白;f.肌膚甲錯或肢體麻木;g.脈細或細澀。主癥7項具備3項,次癥3項符合1項即可;3)血肌酐小于450 μmol/L。

1.4 排除標準 1)不符合上述西醫和中醫診斷的患者;2)就診前聯合應用ACEI/ARB類藥物的時長<6個月;3)伴隨應用影響腎功能的中成藥、湯藥制劑和其他藥物;4)伴隨應用糾正貧血、酸中毒、高血鉀、巧磷代謝失調等藥物。

1.5 脫落與剔除標準 1)患者在治療周期因各種原因不愿意繼續服用藥物主動退出;2)研究中病情加重或發生并發癥,不宜繼續接受治療或需改變治療策略;3)失訪等。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎治療 包括:1)飲食依據《慢性腎臟病蛋白質營養治療專家共識》,每天攝入蛋白質標準為0.8～1.0 g/kg。在控制蛋白質攝入的同時,每天應攝入的熱量標準30～50 Kcal/kg;2)血壓高用藥參照K/DOQI指南,將血壓降至130/80 mmHg。應用鈣離子括抗劑(Ca2+Channel Blocker,CCB),如果血壓不能降至130/80 mmHg,可加用β、α受體阻滯劑或中樞性降壓藥;3)高血脂的干預,依據1997年我國血脂防治建議和美國2001年5月公布的國家膽固醇教育計劃第III次報告(NCEP ATPIII)標準,使總膽固醇<5.72 mmol/L(220 mg/dL),LDL膽固醇<3.64 mmol/L(140 mg/dL),三酰甘油<2.26 mmol/L(2 000 mg/dL)。調脂藥物可用辛伐他汀片20 mg/d。

1.6.2 中藥治療 加味黃芪赤風湯的基本方由生黃芪30 g、赤芍10 g、防風10 g、穿山龍10 g組成,兼有水腫加冬瓜皮20 g、澤蘭10 g;兼有腰膝酸軟者加川懷牛膝各15 g、川續斷20 g;兼有咽喉疼痛者,加金銀花10 g、桔梗6 g;兼有腹脹納差者,加雞內金10 g。1劑/d,水煎,分2次服用,治療24周。

1.7 觀察指標

1.7.1 綜合療效分析 1)中醫癥狀積分變化:于治療前、治療后24周,按照中醫癥狀積分分級量化表,對每一位患者中醫癥狀進行積分分級評估。按照“正常、輕、中、重”程度,賦予“0分、1分、2分、3分”;2)24 h尿蛋白定量變化。

1.7.2 分析BMI水平對療效的影響 參照2013年中華人民共和國衛生與計劃生育委員會頒布的《成人體重判定》,將納入病分為BMI正常組:18.5～22.9 kg/m2,BMI超重組:大于23 kg/m2。比較2組24 h尿蛋白定量值及中醫癥狀積分值的變化情況。

1.8 療效判定標準

1.8.1 中醫療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[13],1)顯效:與基線值比較,證候積分下降>70%;2)有效:證候積分下降>30%;3)無效:證候積分下降<30%。

1.8.2 西醫療效標準 1)顯效:與基線值比較,24 h尿蛋白定量下降>50%;2)有效:與基線值比較,24 h尿蛋白定量下降25～50%;3)無效:未達上述療效標準。

2 結果

2.1 綜合療效分析 應用加味黃芪赤風湯治療24周后,在24 h尿蛋白定量水平方面總有效率達77%;在中醫癥狀積分方面總有效率達72%。見表1。加味黃芪赤風湯治療24周后24 h尿蛋白定量水平下降,與治療前比較,差異有統計學意義(P<0.01)。加味黃芪赤風湯治療24周后中醫癥狀積分下降,與治療前比較,差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.2 BMI對加味黃芪赤風湯療效的影響 應用加味黃芪赤風湯治療24周后,在24 h尿蛋白定量水平方面:BMI達標(18.5～22.9 kg/m2)患者有效率達82.4%,BMI超重(>23 kg/m2)患者的治療有效率為72.4%,經χ2檢驗,差異有統計學意義(P<0.05);在中醫癥狀積分方面:BMI達標患者有效率65.6%,BMI超重患者有效率62.9%,經χ2檢驗,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3、表4。選取BMI超重患者,經加味黃芪赤風湯治療24周后,24 h尿蛋白定量下降明顯,與治療前比較,差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表1 治療后患者24 h尿蛋白定量及中醫癥狀積分的變化

表2 治療前后24 h尿蛋白定量水平及中醫癥狀積分比較

注:24周與0周比較,*P<0.01

表3 加味黃芪赤風湯對不同BMI水平患者的24 h尿蛋白定量療效比較

表4 加味黃芪赤風湯對不同BMI水平患者中醫癥狀積分變化的比較

表5 治療前后BMI>23 kg/m2患者24 h尿蛋白定量療效比較

注:24周與0周比較,*P<0.01

3 討論

中醫藥學是整體論引領下的生命科學和人文科學相融合的醫學科學體系,其強調整體觀及辨證論治,這兩大學科特點也決定了開展中醫藥的研究需要在真實世界的條件下進行。RCT提供“理想”環境下的干預結果信息,而臨床面對的不是“理想”狀態下的疾病,而是置于自然、社會、心理的多維環境之中的患者,說明經典RCT結果與臨床應用還有距離。因此,強調遵循臨床實際、充分考慮患者意愿的真實世界研究理念發展起來。作為RCT研究的一種補充,真實世界研究范式強調人、數據、研究問題與醫療實踐融合交替,是從臨床中來到臨床中去的臨床科研一體化科研范式[13]。這種研究范式與中醫藥學的傳統研究實踐相似,可以更好的反應真實臨床情況,進一步合理的制定適用于真實臨床環境下的治療規范,指導日常醫療活動,是中醫藥臨床研究與現代科學研究方法的一個新的切入點。

蛋白尿是IgAN的主要臨床表現之一,也是導致IgAN進展到慢性腎衰竭的獨立的危險因素[14]。蛋白質的流失多與外邪侵襲,臟腑陰陽失衡有關;由于病理產物瘀積的作用,進一步加重蛋白質的喪失。其中脾主升清及腎藏精功能失調可直接引起蛋白尿產生,因此,蛋白尿形成的基本病機當以脾腎氣虛為主。但內風外風、濕熱毒邪、瘀血等病理因素,可增加蛋白尿的產生,并決定病情的進展和預后。IgAN大多病程較長,該特點與中醫“久病多虛瘀”的病機特點相吻合。清代醫學家王清任也有關于“久病則氣虛致瘀”的論述。因此,IgAN蛋白尿可從虛、瘀論治。

基于以上病機,張昱教授在長期的臨床實踐中,總結創制出治療IgAN蛋白尿的有效方劑加味黃芪赤風湯。該方在清代醫家王清任《醫林改錯》所載黃芪赤風湯的基礎上加味而成,主要由生黃芪、赤芍、防風、金櫻子、芡實、穿山龍、地龍、白花蛇舌草等組成,與,IgAN“虛-瘀”的主要病機特點相符,具有益氣活血祛風之功效。前期研究通過RCT的方法證實加味黃芪赤風湯與血管緊張素轉換酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,ACEI)類藥物在治療慢性腎臟病方面效果相當,而且試驗期間并沒有發現對患者肝腎等臟器功能產生不良作用[15]。本研究應用真實世界研究,經治療后24 h尿蛋白定量水平及中醫癥狀積分與0周比較下降明顯。證實在真實的臨床條件下,加味黃芪赤風湯對IgAN蛋白尿的治療效果顯著,為加味黃芪赤風湯的臨床應用提供了更加完善的循證醫學證據。

以BMI水平進行分組后,2組IgAN患者中醫癥狀改善差異無統計學意義。說明IgAN患者辨證符合氣虛血瘀證型,均可應用加味黃芪赤風湯進行干預,以改善患者中醫臨床癥狀。然而,超重患者加味黃芪赤風湯治療24周后其治療有效率為72.4%,低于BMI達標患者82.4%的有效率,結果差異統計學意義。對超重患者治療前后24 h尿蛋白定量水平進行統計學分析,發現治療后24 h尿蛋白定量水平與治療前比較有明顯的下降,結果差異有統計學意義,說明加味黃芪赤風湯對超重的IgAN患者也有一定的療效,但是超重患者治療整體有效率低于BMI達標患者,說明BMI水平可能對加味黃芪赤風湯治療IgAN蛋白尿的整體有效率有一定程度的影響,因此,BMI水平可能影響IgAN蛋白尿患者的恢復治療,在應用加味黃芪赤風湯治療IgAN蛋白尿患者時應該關注患者BMI水平,使患者BMI水平達標,以增強加味黃芪赤風湯的臨床療效,同時提高IgAN蛋白尿患者的治療有效率。

本研究應用加味黃芪赤風湯治療IgA腎病觀察時間較短,且按照真實世界研究所需要的病例數也較少,可能使本研究的結果有一定的局限性,因此,今后的研究應延長加味黃芪赤風湯的干預周期,增加病例數,以期更好地研究加味黃芪赤風湯臨床上治療IgAN蛋白尿療效的有效性和穩定性,為臨床應用提供更充分的參考依據。