黃芪注射液對中晚期NSCLC患者化療后骨髓系統和腫瘤標志物的影響

王榮華 馬良赟 廖澤飛 張 樂 王耿杰

(中國人民解放軍第180醫院胸外科,泉州,362000)

非小細胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)是臨床上常見的惡性腫瘤,居我國惡性腫瘤之首位,約3/4的患者發現時已處于中晚期,給患者的生命帶來極大的危害[1-2]。目前中晚期NSCLC患者以手術治療為主,術后輔助化療可顯著延長患者的生存期,但含鉑類化療藥物會給患者帶來胃腸道反應、骨髓抑制、腎臟損害等不良反應,導致患者化療依從性差,嚴重影響化療效果[3-4]。有研究[5-6]稱,黃芪注射液能減輕NSCLC患者化療的不良反應,保護骨髓,預防白細胞下降,效果顯著;黃芪注射液還可增強機體免疫力、抑制腫瘤細胞增殖,因此本研究旨在探討黃芪注射液對中晚期NSCLC患者化療后骨髓系統和腫瘤標志物的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2017年4月我院收治的中晚期NSCLC患者75例,按隨機數字表法將其分為對照組(n=37)和觀察組(n=38)。對照組中男21例,女16例;年齡40～72歲,平均年齡(53.49±4.85)歲;按國際抗癌聯盟(UICC)肺癌分期標準:ⅢA期12例,ⅢB期22例,Ⅳ期3例;分型:肺鱗癌20例,腺鱗癌7例,腺癌10例。觀察組中男23例,女15例;年齡39～73歲,平均年齡(54.18±4.92)歲;分期:ⅢA期13例,ⅢB期21例,Ⅳ期4例;分型:肺鱗癌18例,腺鱗癌8例,腺癌12例。2組患者性別、年齡、分期和分型間比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究已得到本院醫學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 符合中華人民共和國衛生部醫政司編制的《中國常見惡性腫瘤診治規范》[7]中的NSCLC的西醫相關診斷標準及《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中的相關中醫辨證分型標準,且辨證為氣虛血瘀證。

1.3 納入標準 符合上述中西醫診斷標準;經病理學或細胞學診斷為Ⅲ-Ⅳ期者;年齡大于18歲者;身體狀況評分(KPS)≥50分,且預計生存期大于1年者;依從性良好;患者與家屬均對本研究知情并同意者。

1.4 排除標準 入組前接受過其他抗腫瘤治療者;有間質性肺炎者;對本研究藥物過敏者;有精神疾病史者;近5年內患有其他惡性腫瘤者;合并心、肝、腎等臟器功能不全者等。

1.5 脫落與剔除標準 伴有嚴重全身性疾病,無法完成治療者;治療中途主動退出者;治療后失訪者等。

1.6 治療方法 2組患者化療方案:多西他賽(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字H20020543)于第1天靜脈滴注75 mg/m2,每天靜滴時間>1 h;順鉑(云南生物谷藥業股份有限公司,國藥準字H20043888)于第1、2、3天靜脈滴注75 mg/m2,每天靜滴時間≥1 h;于化療前15 min靜推昂丹司瓊注射液(寧波天衡藥業股份有限公司,國藥準字H10960149)8 mg;分別于化療前1 d、化療當天、化療后1 d口服地塞米松片(三才石岐制藥股份有限公司,國藥準字H44024276),4片/次,2～4次/d。21 d為1個周期,共化療4個周期。觀察組在每個化療周期的前15 d給予黃芪注射液(神威藥業集團有限公司,國藥準字Z13020999),靜脈滴注40 mL(加入5%葡萄糖注射液250 mL),1次/d,共治療4個周期。

1.7 觀察指標 1)采集2組患者化療前及化療1、2、4個周期空腹靜脈血4 mL,1部分經3 500 r/min離心10 min后取血清,另1部分取全血,于-70 ℃保存備用。采用Epics XL流式細胞儀檢測2組患者全血CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞比例,并計算CD4+/CD8+;2)采用LH-755 AL 14117型全自動快速血球分析儀檢測2組患者化療前及化療4個周期后全血血紅蛋白水平及白細胞計數、中性粒細胞計數和血小板計數;3)采用放射免疫法檢測2組患者化療前及化療4個周期后血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA-50),采用Roche電化學分析儀細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平;4)統計2組化療4個周期后臨床療效

1.8 療效判定標準 按WHO抗腫瘤藥物客觀療效標準[9]評價療效,所有靶病灶完全消失為完全緩解(CR);靶病灶最長經之和與基線狀態比較至少減少30%為部分緩解(PR);靶病灶最長經之和與治療后最小靶病灶最長經之和比較大于20%為疾病進展(PD);靶病灶最長經之和變化范圍介于PR與PD之間為疾病穩定(SD)。總緩解率(ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組患者化療前后T細胞亞群變化 與化療前比,化療1～4個周期后2組全血CD3+、CD4+比例及觀察組CD4+/CD8+呈先降低后升高的趨勢(P<0.05或P<0.01),且化療2、4個周期后觀察組顯著高于對照組(P<0.01),化療1～4個周期后2組全血CD8+比例呈先升高后降低的趨勢,且化療2、4個周期后觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者化療前后T細胞亞群變化

注:與對照組比較,*P<0.05,**P<0.01

表2 2組患者化療前后骨髓抑制情況比較

注:與對照組比較,**P<0.01

表3 2組患者化療前后血清腫瘤標志物比較

注:與對照組比較,**P<0.01

表4 2組患者化療4個周期后臨床療效比較[例(%)]

注:與對照組比較,*P<0.01

2.2 2組患者化療前后骨髓抑制情況比較 與化療前比,化療4個周期后2組全血白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白水平及中性粒細胞計數顯著降低(P<0.01),且對照組顯著低于觀察組(P<0.01)。見表2。

2.3 2組患者化療前后血清腫瘤標志物比較 與化療前比,化療4個周期后2組血清CEA、CA-50、CYFRA21-1水平顯著降低(P<0.01),且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表3。

2.4 2組患者化療4個周期后臨床療效比較 化療4個周期后觀察組ORR為71.05%,顯著高于對照組的40.54%(χ2=5.899,P=0.015)。見表4。

3 討論

NSCLC約占肺癌總數的4/5,近年來發病率不斷增長且死亡率不斷上升,患者就診時多為中晚期,手術治療預后較差,且存在微小的遠處轉移灶,影響治療效果[10]。有研究[11]稱,術后輔助化療可降低腫瘤負荷,有效延長患者的生存期,提高手術切除率,但化療存在不同程度的不良反應,使患者存在免疫抑制、骨髓抑制等不良反應,使治療效果不佳。目前中藥聯合化療可有效增強機體免疫力、降低腫瘤標志物,其治療中晚期NSCLC臨床效果顯著[12]。

肺癌屬于中醫“肺花瘡”“咳血”等范疇,中醫認為肺癌是由于正氣內虛、氣血陰陽失衡、臟腑功能紊亂而致邪毒侵襲[13]。《醫宗必讀.積聚》中記載:“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之”,認為肺癌因憂思惱怒、嗜食厚味、煙酒等致正氣虛損、陰陽失衡、邪毒入肺;《醫林改錯》中云:“結塊者,必有形之血也。血受寒則凝結成塊,血受熱則煎熬成塊”,認為血行不暢,瘀血凝滯而致腫瘤形成;此外,化療藥物有寒熱夾雜的特性,使脾胃失調,肝腎虧損,累及骨髓,而致患者精神不振,食欲減退,胃失和降,出現氣血虧虛證[14-16]。肺癌因虛而致,是一種全身屬虛,局部屬實的疾病,因此以溫陽散寒、活血祛瘀、扶正補虛等為主要治療原則。黃芪有益氣升陽、補脾益肺、固表止汗、補益氣血等功效。現代藥理研究表明[17],黃芪的主要有效成分為多糖,能促進機體抗體生成,提高T淋巴細胞轉換率,增強人體的免疫功能;此外還能保護骨髓造血微環境,提高骨髓造血功能,使粒細胞集落刺激因子分泌量增多,提高造血肝細胞的增殖量,進而減輕化療過程中的骨髓抑制情況。有研究[18]稱,黃芪注射液對肺癌患者化療后細胞及體液免疫應答有積極的促進作用,同時還能保護骨髓,預防白細胞下降。本研究結果顯示,與化療前比,化療1～4個周期后2組全血CD3+、CD4+比例及觀察組CD4+/CD8+呈先降低后升高的趨勢,且化療2、4個周期后觀察組顯著高于對照組,化療1-4個周期后2組全血CD8+比例較化療前呈先升高后降低的趨勢,且化療2、4個周期后觀察組顯著低于對照組;化療4個周期后2組全血白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白水平及中性粒細胞計數較化療前顯著升高,且觀察組顯著高于對照組,提示黃芪注射液可顯著改善中晚期NSCLC患者化療后的免疫狀態,降低化療后的骨髓抑制。

隨著對肺癌的深入研究,以腫瘤標志物作為肺癌療效評估指標準確性較高。血清CEA是目前應用較為廣泛的腫瘤標志物之一,患者血清CEA、CA-50、CYFRA21-1水平高于健康人群,其水平變化可反應患者治療效果[19]。現代藥理研究表明[20],黃芪中的多糖可誘發癌細胞凋亡,控制癌細胞在G1期,通過調節細胞因子而發揮抗腫瘤的作用;此外,黃芪多糖能刺激機體產生干擾素,進而活化自然殺傷細胞(NK),增強對腫瘤細胞的殺傷作用,還可以促進相關免疫細胞分泌抗腫瘤因子,從而達到殺傷腫瘤細胞的目的,有利于提高腫瘤患者的緩解率。本研究結果顯示,化療4個周期后2組血清CEA、CA-50、CYFRA21-1水平較化療前顯著降低,且觀察組顯著低于對照組;化療4個周期后觀察組ORR為71.05%,顯著高于對照組的40.54%,提示黃芪注射液可顯著降低中晚期NSCLC患者化療后的腫瘤標志物水平,提高化療療效。

綜上所述,黃芪注射液可顯著改善中晚期NSCLC患者化療后的免疫狀態及骨髓系統,降低腫瘤標志物水平,提高化療療效,值得臨床推廣應用。