芪明顆粒治療非增殖期糖尿病性視網膜病變患者脈絡膜循環及干眼癥的療效觀察

趙智華 李科軍 趙曉彬 馬清敏 王明月

(1 河北省人民醫院眼科,石家莊,050000; 2 承德市第六醫院,承德,067200)

糖尿病患者最常見的并發癥為糖尿病性視網膜病變(Diabeticretinitis,DR),其早期改變為非增殖期糖尿病性視網膜病變(Non-proliferativeic Retinopathy,NPDR),會出現眼底小出血點、血管滲出等改變[1]。臨床常用羥苯磺酸鈣治療DR,羥苯磺酸鈣具有降低血小板活性、血液黏滯性以及毛細血管通透性的作用,從而減輕視網膜出血[2]。目前,國內外更多的研究表明,羥苯磺酸鈣單獨治療DR并沒有預期的理想效果,部分NPDR患者視力水平、視覺功能會下降,亦有可能發展成NPDR[3-4]。干眼是由于淚液質或量的異常導致眼部出現不適癥狀的疾病。該病屬于中醫學“消渴”“目盲”“雀目”“內障”等范疇,古代醫家在針對此病病機時指出:“三消久之,精氣虛虧,則目無所見”,認為消渴日久,氣血津液虧虛,此外,久病肝腎虧損,陰虛無法上承雙目經絡而致視物模糊,概言之:精血虧虛為其主要病機,因此益氣生血,養精通絡明目是治療本病的原則。芪明顆粒包含黃芪、葛根、地黃、枸杞子、決明子、茺蔚子、蒲黃、水蛭,是治療DR經典中成藥制劑,具有益氣生津、滋養肝腎、通絡明目,臨床不乏文獻對其療效進行證實,但對其作用機制目前尚無統一定論,基于此,本研究分析了芪明顆粒聯合羥苯磺酸鈣治療在改善NPDR患者脈絡膜循環及干眼中的作用,并對其部分作用機制進行探析,具體情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年4月至2015年11月河北省人民醫院眼科收治確診的NPDR患者100例,根據治療方法不同分為對照組(單純使用羥苯磺酸鈣治療)和觀察組(芪明顆粒聯合羥苯磺酸鈣治療),每組50例,回顧性分析其病例資料進行研究。觀察組中男31例,女19例;平均年齡(58.8±7.5)歲;平均病程(5.1±0.9)年。對照組中男35例,女15例;平均年齡(60.2±7.7)歲;平均病程(5.5±0.6)年,2組患者在年齡、性別、病程等一般資料方面差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準 1)根據我國于2000年制定《中國2型糖尿病防治指南》中關于糖尿病的診斷標準。明確有2型糖尿病病史患者;2)符合我國2014年頒布DR臨床診療指南中關于NPDR的診斷標準[1]。

1.3 納入標準 1)既往未接受過活血化瘀治療、首次診斷NPDR;2)糖化血紅蛋白<7.5%、良好的血糖控制;3)檢查眼底結果為DRI～III期。

1.4 排除標準 1)合并肝腎功能不全、嚴重感染的患者;2)合并白內障、視網膜脫落、青光眼的患者;3)DRIV～VI期[6-7]。

1.5 脫落與剔除標準 1)正在參加其他臨床試驗的患者;2)取得隨機號,但未接受全部療程治療的患者;3)不符合納入標準被誤入的患者;4)研究過程中出現嚴重并發癥或出現病情惡化,需采取緊急措施者。

1.6 治療方法 對照組患者接受單純的西藥治療,予羥苯磺酸鈣(西安利君制藥有限責任公司,國藥準字H20000713)0.5 g/次,口服,3次/d,治療時間為4個月。觀察組患者接受芪明顆粒(浙江萬晟藥業，國藥準字Z20090036)聯合羥苯磺酸鈣(西安利君制藥有限責任公司,國藥準字H20000713)治療,予芪明顆粒4.5 g/次,口服,羥苯磺酸鈣0.5 g/次,口服,均為3次/d。2組患者均接受為期2個月的治療。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫證候評分量表 對患者常見癥狀進行量化評分,每個癥狀均有4項備選結果,根據患者實際情況勾選其中一個,并記錄相應的分值。總分30分,根據得分情況進行程度分級,具體如下:輕度:7～14分;中度:15～22分;重度≥23分。

1.7.2 分子生物學因子 測定血清纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、組織因子(TF)、色素上皮衍生因子(PEDG)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、血管內皮生長因子(VEGF)。同樣進行2個月的治療后,2組患者都需采集10 mL空腹外周靜脈血進行分析。靜置患者的外周靜脈血30～45 min后放置在離心機中離心,速度為3 000 r/min,時間為10 min,最后分離血清。測定纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸血清指標的含量采用的檢測儀為L-8800氨基酸譜自動檢測儀,所使用的試劑為配套的試劑[8];測定TF、PEDG、IGF-1、VEGF采用酶標儀,所使用的配套試劑盒為酶聯免疫吸附試劑盒。

1.8 療效判定標準 以患者眼部癥狀為療效判定標準,具體如下:顯效:經過治療后灼燒感、干澀感消失;有效:治療后灼燒感、干澀感減輕;無效:治療后癥狀無好轉甚至惡化[9]。有效率=(治療有效+治療顯效)/總例數×100.0%。

2 結果

2.1 芪明顆粒可降低NPDR患者中醫證候積分 治療后2組患者中醫證候積分均有所下降,其中觀察組下降的趨勢更為明顯(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫證候積分變化分)

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

表2 2組的血清細胞因子含量

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

2.2 2組的血清細胞因子含量比較 進行2個月的治療后,對照組血清內TF、IGF-1,VEGF含量均顯著高于觀察組,而PEDF含量明顯低于觀察組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 血清中相關氨基酸的含量 進行2個月的治療后,對照組血清纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸的含量均顯著高于觀察組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清支鏈氨基酸含量

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

2.4 2組療效比較 觀察組臨床總有效率92%,與對照組78%比較,差異有統計學意義(P<0.05)。如表4。

表4 2組臨床有效率比較

3 討論

2型糖尿病患者最常見的并發癥為DR,其早期改變為NPDR,會出現各種眼部不適、小出血點等不良癥狀。在持續高糖高脂的生理條件下,機體會形成微血管瘤,同時會出現毛細血管的閉塞以及血-視網膜屏障的損傷破壞,在病變的基礎上形成新生血管,從而導致纖維增生,最終發展為干眼、失明以及視網膜脫離等疾病,這是非增殖期糖尿病視網膜病變的基本病理改變[9-11]。干眼癥,也稱干性角結膜炎,是由于淚液質或量的異常減少導致眼部出現不適癥狀的疾病。如今,大多數人雙眼長期處于干燥的狀態,抑或長時間面對手機、電視、電腦以及熒光屏等,過度閱讀信息而缺乏正常的眨眼,從而引起結膜角膜的脫水[12-13]。

臨床常用羥苯磺酸鈣治療NPDR,羥苯磺酸鈣具有降低血小板活性、血液黏滯性以及毛細血管通透性的作用,從而減輕視網膜出血。因此,羥苯磺酸鈣在一定程度上能夠延緩視網膜病變的速度,但是,臨床還發現相當一部分患者非但沒有成功治愈,而是逐步發展為PDR,對視覺功能產生了嚴重的影響[14-15]。NPDR屬于中醫學“消渴”“目盲”“雀目”“內障”等范疇,是消渴病導致的內障眼疾,古代醫家由于檢查技術的局限,以患者眼部癥狀變化將其分為不同病,若患者視力驟降,則屬“暴盲”,若視物不清,昏渺蒙昧者屬于“視瞻昏渺”范疇[16]。還有古籍如此描述:“夫消渴者,多變聾盲、瘡廯、痤痱之類,皆腸胃燥熱怫郁,水液不能浸潤于周身故也”,明代醫家戴思恭在其《秘傳證治要訣》一書中寫到:“三消久之,精血既虧,或目無見,或手足偏廢,如風疾非風”。上述提到的“目”“盲”“無見”等字眼均是由DR引起的眼部癥狀。古代醫賢在對DR的病機研究亦是方興未艾,何學軍[17]認為氣血陰陽虧虛,因虛致瘀,瘀滯眼部脈絡是DR發病的主要原因,而王重農[18]在其研究中發現肝腎虧虛是DR的發病基礎,陰損及陽,最終致陰陽兩虛,目竅失養而成此病。高璇[19]則認為病久耗氣傷津,氣陰兩虛為本,瘀血內阻為標。基于上述文獻資料我們認為肝腎虧虛,氣血精液耗損是DR的發病基礎,施以合理的方藥以滋補肝腎,益氣養血通絡則可有效的延緩DR的發生發展。近年來,更多的文獻開始從中成藥的方面著手研究,進而發現了經典中成藥芪明顆粒對該病有理想的改善效果,該藥由地黃、葛根、黃芪、決明子、水蛭、枸杞子、蒲黃等多味中藥材組成,黃芪可益氣養血,正如《本草逢原》中寫到:“黃芪,性雖溫補,而能通條血脈”,因此其可充氣血而通血脈。枸杞肝腎雙補,益精明目,是治療眼部疾病的要藥。葛根有辛甘至性味,可通過透散而發揮通血脈之功。茺蔚子活血化瘀,利水消腫,水蛭入藥最早記載于《神農本草經》,有破血消積作用,促進主藥通脈之功。芪明顆粒整方共奏益氣生津、通絡明目、擴張血管、消腫降壓、活血祛瘀的作用,同時對于改善脈絡膜循環有著積極的價值[20]。國內有文獻研究證實,芪明顆粒治療能夠明顯改善患者的干眼癥以及NPDR患者的視覺功能及水平。本文通過對國內外相關文獻的研究,深入分析了芪明顆粒聯合羥苯磺酸鈣治療在改善NPDR患者脈絡膜循環及干眼中的作用。

脈絡膜血流量大,且擁有豐富的血管,70%以上的眼血流量由脈絡膜循環接受。脈絡膜循環主要負責供給所需的營養物質給光感受器細胞、視網膜色素上皮細胞等以及排出其代謝產物[21]。DR發生發展后,脈絡膜循環出現障礙,從而導致脈絡膜內由于血流量減少引起相關組織的局部缺氧,進而形成新生血管,最終引起小出血點、視網膜滲出等不良病變[22-23]。由本文研究說明芪明顆粒聯合羥苯磺酸鈣治療NPDR患者能夠顯著抑制視網膜內多種細胞因子介導形成新生血管,從而達到治療患者干眼以及NPDR的目的。

國內有相關文獻認為,微血管并發癥的發生與血清中的支鏈氨基酸含量的改變密切相關。在2型糖尿病發病時,纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸能夠降低AMPK的活性,通過mTOP/p70S6K的通路實現,最終導致胰島素的抵抗[24]。本文通過對2組患者2個月治療后的血清支鏈的相關氨基酸的含量進行比較和分析,最后發現:對照組血清纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸的含量均顯著高于觀察組,這就說明芪明顆粒聯合羥苯磺酸鈣對NPDR患者進行治療能夠有效地改善其血清支鏈氨基酸的代謝狀況。

綜上所述,芪明顆粒聯合羥苯磺酸鈣對NPDR患者進行治療,對支鏈氨基酸的代謝有著良好的調節作用,能夠抑制視網膜內多種細胞因子介導形成新生血管以及改善脈絡膜循環,同時芪明顆粒具有的益氣生津、通絡明目作用,能夠對患者的干眼癥提供有效的治療幫助。因此,芪明顆粒聯合羥苯磺酸鈣治療在改善NPDR患者脈絡膜循環及干眼中有著積極的價值,值得臨床推廣使用,此外此課題僅僅從血管新生方面進行探析,考慮中成藥作用機制具有多靶向特性,下階段將進一步深入研究,以期完善芪明顆粒作用機制的完整性。