右美托咪定復合地佐辛對高齡全膝關節置換術后早期認知功能的影響*

謝恒韜，賈一帆，潘 俠，何 旋，王 娟，王 龍

（武漢大學人民醫院，湖北 武漢 430223）

全膝關節置換術（TKA）是治療中重度膝骨關節炎(OA）的主要治療手段，手術患者年齡大多較大，常伴有椎間隙變窄、骨質增生、韌帶鈣化等腰椎退行性病變，同時圍術期需常規應用抗凝藥物預防血栓，故高齡患者行TKA多采用全身麻醉，瑞芬太尼復合麻醉是導致術后認識功能障礙(POCD）的獨立危險因素[1-2]。右美托咪定為新型α2-腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜、抗焦慮、鎮痛、催眠、維持血流動力學平穩、減輕應激反應、抗交感作用、保護神經等功能[3]。王昆等[4]的前瞻性隨機對照研究發現，右美托咪定復合舒芬太尼靜脈自控鎮痛可有效改善老年脊柱手術患者的術后鎮痛效果和術后早期認知功能，降低POCD的發生率。地佐辛是一種可減輕圍術期痛覺過敏、抑制傷害性刺激傳導的κ受體激動劑和μ受體拮抗劑，已廣泛應用于關節置換術中的麻醉及術后鎮痛[5]。本研究中探討了右美托咪定復合地佐辛對TKA后早期認知功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡60～80歲；膝關節疼痛明顯，影像學檢查提示單OA；擇期行TKA術；本研究經我院醫學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：雙膝OA；術前簡明心智評分測驗量表（MMSE）≤23分；本研究藥物禁忌證；合并中樞神經系統疾病或精神障礙；有長時間服用鎮靜藥物、抗抑郁藥物史等；酒精或毒品依賴史。

病例選擇與分組：選取醫院2015年3月至2017年10月行TKA治療OA患者90例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各45例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=45）

1.2 麻醉及鎮痛方法

術前未用藥，常規禁食禁飲，進入手術室后開放外周靜脈通道，連接心電監護儀常規檢測血壓、心電圖及血氧飽和度，局部麻醉下行右頸內靜脈穿刺便于輸液及監測中心靜脈壓（CVP）。兩組患者麻醉誘導前均靜脈輸注負荷劑量0．5 μg/kg鹽酸右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090248，規格為每支 2 mL∶200 μg），10 min 內輸注完畢，以 0．4 μg/（kg·h）的速率維持至手術結束前30 min。靜脈注射異丙酚1～2 mg/kg，芬太尼 2～5 μg/kg，維庫溴銨 0．08～0．14 mg/kg以進行麻醉誘導，氣管插管后行機械通氣，氧流量1～2 L/min，通氣頻率10～12次/分，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸比1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg。靜脈輸注異丙酚 0．05 ～0．06 mg/(kg·min）和瑞芬太尼 0．05 ～0．10 μg/(kg·min），每隔 0．5 h 靜脈輸注維庫溴銨0．04 mg/kg進行麻醉維持，腦電雙頻譜指數（BIS）值維持40～60。兩組患者進入外科麻醉期后靜脈輸注復方乳酸鈉林格溶液，術中依據患者血壓和心率等循環功能指標情況調整藥物及液體輸注速度，必要時應用血管活性藥物。觀察組患者于切皮前靜脈注射地佐辛注射液（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20080329，規格為每支 1 mL ∶5 mg）0．1 mg/kg，對照組患者輸注相同劑量的0．9%氯化鈉注射液。兩組患者手術結束前均 0．5 h 靜脈注射舒芬太尼 0．2 μg/kg，縫皮開始靜脈注射氟比洛芬酯50 mg并停止輸注麻醉藥品，所有手術均由同一術者完成。手術結束后將患者送至麻醉恢復室，待其自主呼吸恢復后拔出氣管插管，并連接電子鎮痛泵，鎮痛藥物配方：舒芬太尼2 μg/kg混合0．9%氯化鈉注射液至100 mL，負荷劑量為10 mL，背景輸注速度為2 mL/h，PCA劑量為0．5 mL，鎖定時間為15 min，鎮痛持續至術后48 h。

1.3 觀察指標

麻醉誘導前（T0）、術后第 1 日（T1）、第 3 日（T2）、第5日（T3）、第 7日（T4）抽取頸內靜脈球部血，采用酶聯免疫吸附（ELISA）法測定S-100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶（NSE）和血清皮質醇（Cor）水平采用放射免疫法測定，檢測儀器為Immulite1000型全自動分析儀（德國西門子），試劑盒由德國羅氏公司提供；T1，T2，T3時點兩組患者MMSE評分、術后POCD發生情況（MMSE≤24分定義為POCD）；術后鎮痛藥物使用次數及舒芬太尼使用劑量；術后不良反應。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20．0統計學軟件進行分析。計量資料以來表示，組間比較采用t檢驗，重復測量數據采用方差分析；計數資料以百分數表示，采用 χ2檢驗。P<0．05為差異有統計意義。

2 結果

結果見表2至表5。

3 討論

右美托咪定可與中樞神經元突觸前膜α2受體高度特異性結合，激活突觸前膜受體而抑制去甲腎上腺素的釋放，阻斷疼痛信號傳導，激活突出后膜受體可明顯抑制交感神經活性，避免心動過速及血壓上升，抑制谷氨酸的釋放而降低大腦皮質的敏感性，明顯抑制血清白細胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子 - α（TNF-α）等炎性因子的釋放，具有明顯的抗炎效應，避免圍術期患者出現痛覺過敏[6]。此外，右美托咪定可有效延緩局部麻醉藥物代謝，延長藥物作用時間，降低羅哌卡因等藥物的半數有效濃度，其已被廣泛應用于骶管阻滯及區域神經阻滯等[7-8]。地佐辛是一種結構類似于噴他佐辛的新型的阿片類鎮痛藥物，可激活κ受體并拮抗μ受體，進而抑制傷害性刺激的傳導，具有起效快、鎮痛效果強、耐受性好、不良反應少、藥物成癮性低等特點，可有效減少麻醉蘇醒期的躁動及術后鎮痛藥物的劑量，已被廣泛應用于圍術期鎮痛、癌癥三級止痛等[9-10]。

表2 兩組患者血清生化指標比較（n=45）

表3 兩組患者MMSE評分及POCD發生情況比較（n=45）

表4 兩組患者術后鎮痛情況比較（n=45）

POCD是高齡患者手術后常見的中樞神經系統并發癥，患者年齡、術前用藥、麻醉藥物、麻醉深度、麻醉時間、手術類型均與POCD的發生存在密切關系。本研究中觀察組POCD的發生率為17．78%，明顯低于對照組的37．78%；術后第3日，觀察組患者MMSE評分明顯高于對照組患者，說明右美托咪定復合地佐辛預防POCD的效果優于單純應用右美托咪定。

表5 兩組患者術后不良發應發生情況比較[例（%），n=45]

海馬是中樞神經系統記憶功能區，其表面存在大量糖皮質激素受體，手術創傷、疼痛等應激刺激高齡患者體內皮質醇水平明顯上升，大量皮質醇長時間刺激海馬表面受體易致海馬神經元受損。S-100β蛋白、NSE可在海馬神經元損傷時從受損的神經元漏出，并經過血腦屏障進入血液循環，故血清S-100β蛋白、NSE水平可間接反映海馬區神經元損傷情況[11-12]。本研究結果顯示，術后T1至T4，對照組患者血清S-100β蛋白、NSE及Cor水平明顯高于觀察組患者(P<0．05），說明右美托咪定復合地佐辛可有效減輕手術應激對高齡患者海馬神經元的損傷。本研究結果顯示，觀察組患者術后舒芬太尼用量及補救性鎮痛次數明顯低于對照組，進一步說明兩藥聯用可有效降低術后疼痛，減少鎮痛藥物的應用。兩組患者術后不良反應發生率均無統計學差異，說明聯合用藥并未增加不良反應，安全性較高。

綜上所述，右美托咪定復合地佐辛可有效降低高齡TKA后患者的血清S-100β蛋白、NSE、Cor水平，降低術后POCD的發生率，減少術后鎮痛藥物的應用，值得臨床推廣。