男性早泄診療進展綜述

趙國江 郭強 張雁鋼

[摘要] 早泄是男性常見的性功能障礙。對早泄的認識分為神經官能癥和身心障礙階段、后天習得行為階段、神經生物學和精神藥理學階段以及制藥公司階段。射精的生理過程需要交感神經、軀體神經和多種遞質參與。目前早泄的發病機制尚未完全明確，有些疾病，如甲狀腺功能亢進，也會引起早泄癥狀。對于繼發于其他疾病產生的早泄癥狀，應積極治療原發病。作為原發病，僅有少數數據支持生物學和心理學方面的理論，包括陰莖超敏感反應、焦慮、伴侶關系問題和5-HT受體功能紊亂等。研究表明，心理-行為治療、α-1受體阻滯劑、局部麻醉、磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）均不同程度的對早泄有效。盡管早泄的發病機理尚未完全明確，但是，生理和心理方面的因素均對早泄的發生產生影響。因此，在早泄的治療上，不僅要關注患者生理方面陰道內潛伏射精時間的改善，也要關注心理方面的改善。

[關鍵詞] 先天性早泄；獲得性早泄；繼發性早泄；5-羥色胺；陰道內潛伏射精時間

[中圖分類號] R698 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）21-0161-04

[Abstract] Premature ejaculation is a common sexual dysfunction in men. Knowledge of premature ejaculation can be divided into neurosis and disability stages， acquired behavioral stages， neurobiological and psychopharmacological stages， and pharmaceutical companies. The physiological process of ejaculation requires the participation of sympathetic nerves， somatic nerves， and various transmitters. The pathogenesis of premature ejaculation is not yet completely clear， and some diseases， such as hyperthyroidism， can also cause premature ejaculation. For the symptoms of premature ejaculation secondary to other diseases， the primary disease should be actively treated. As the primary disease， only a few data support biological and psychological theories， including penis hypersensitivity， anxiety， partner problems， and 5-HT receptor dysfunction. Studies have shown that psycho-behavioral therapy， alpha-1 receptor blockers， local anesthesia， phosphodiesterase-5（PDE-5） inhibitors， and selective serotonin reuptake inhibitors （SSRIs） all have varying degrees of Effective for premature ejaculation. Although the pathogenesis of premature ejaculation is not yet fully understood， both physiological and psychological factors have an impact on the occurrence of premature ejaculation. Therefore， in the treatment of premature ejaculation， we must not only pay attention to the physiological aspects of the patient's vaginal latent ejaculation time， but also pay attention to the psychological changes.

[Key words] Congenital premature ejaculation；Acquired premature ejaculation；Secondary premature ejaculation；Serotonin；Intravaginal latent ejaculation time

早泄（premature ejaculation，PE）是男性常見的性功能障礙之一，會引起患者心情低落，抑郁苦悶，給患者帶來心理和生理的困擾。相關研究報道全球有近22.7%～39.0%的男性受到早泄的困擾[1-4]。目前，早泄產生的機制尚不完全明晰，心理、遺傳、陰莖過度敏感以及外部環境等因素都有可能參與早泄的發生。相關治療包括心理治療、行為治療、藥物治療等。本研究綜合分析早泄研究的歷史、射精的生理與解剖過程以及早泄目前的診斷與治療特點，以期為臨床工作者提高對早泄的診療及進一步提高患者生活質量提供參考和建議。

1 早泄研究的歷史

據筆者目前所查閱文獻，1887年Gross首次在醫學文獻中描述早泄[4]。隨著生理學、藥理學以及神經學等學科的發展，醫學界對早泄的認識也經歷了不同的時期。Jannini EA等[5]編寫的Premature Ejaculation From Etiology to Diagnosis and Treatment對早泄的認知分為四個階段。第一階段，神經官能癥和身心障礙階段（1917～1950年）。在這一階段，一方面，在精神分析理論的觀點中，PE被視為與無意識沖突相關的神經癥，對PE的治療也是基于傳統的精神分析理論。另一方面，Bernhard Schapiro[6]認為，PE分為A型早泄（獲得性早泄）和B型早泄（先天性早泄），A型早泄應該通過補充睪酮、增加運動等方式治療；B型早泄使用鎮靜劑治療。第二階段，后天習得行為階段（1950～1990年）。Masters WH等[7]認為早泄與第一次射精速度快有關，并可導致習慣化和焦慮。第三階段，神經生物學和精神藥理學階段（1990～2005年）。通過研究早泄的神經學發生機制，神經藥理學家開始嘗試建立雄性大鼠的早泄模型，探究不同神經通路與神經遞質對大鼠早泄的影響[8]。選擇性5-HT抑制劑被發現可以用于治療早泄。第四階段，制藥公司階段（2005年～至今），自1998年輝瑞公司成功推出西地那非用于治療勃起功能障礙患者[9]以來，性醫學被大家更多的接納。越來越多的制藥公司投入到治療性功能紊亂藥物的研發中。多年以來，人們對于早泄的病因和發病機制有不同的看法，有時甚至相互矛盾，導致對早泄的定義和分類缺乏共識。為了更好的研究早泄，應當注意到不同觀點、不同研究成果在當時對包括臨床醫學專家、精神病學專家、性學專家、神經科學專家的影響。

2 射精反射的解剖與生理

人類性反應最早由Masters和Johnson所定義[7]，包括興奮期，平臺期，性高潮期和性交完成期。隨后Kaplan[10]提出了四個階段：性欲、性興奮、性高潮和性交完成。在性成熟男性身上，首先產生性欲，其次性高潮達到一定閾值，發生射精反應，即達到性高潮期。應指出的是，性高潮是性反應的一個顯著特征，是不能與射精等同的階段。在性高潮時，男性經歷了身體和情感的體驗，是純大腦的一種感受，隨即射精完成（性交完成）。射精男性性反應最重要的步驟。從功能學和神經生理學角度來看，廣義上射精主要包括三個階段：泄精（精液排泄至后尿道口）；射精（后尿道的精液達到一定量后經尿道外口射出體外）；性高潮。泄精即在交感神經介導下（T10～L2），由精囊和前列腺收縮，使得精子和精液射到后尿道。射精是在軀體神經（S2～S4）介導下，球海綿體肌和盆底肌搏動收縮，膀胱頸關閉防止精液逆流，同時尿道外括約肌松弛[11]，使精液射出體外。

許多神經遞質參與射精的控制，包括多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、GABA催產素以及一氧化氮[12]。在研究大腦對性功能的調節中，一般認為刺激多巴胺D2受體促進射精，而5-羥色胺抑制射精。目前已經發現多種5-羥色胺受體亞型如5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B等[13]。在一項動物實驗中，通過刺激5-HT2c受體可使雄性大鼠射精延遲，而刺激5-HT1A受體會減少雄性大鼠的陰道內潛伏射精時間（intravaginal ejaculatory latency time， IELT）[14]。因此，有學者假設人類也存在有相同的機制[15]。

3 早泄的定義與診斷

目前，不同學者和機構對早泄定義和診斷標準有各自的變量操作方式，因此，對于早泄的定義和診斷標準有多種闡述。盡管缺乏流行病學調查，Masters等學者于1970年最早從醫學角度提出早泄是指“在日常性生活中，性功能正常的女性在性交中得不到滿足的概率大于50%。”[9]Kaplan HS等[10]認為“早泄是控制隨意射精時間出了問題”。1980年美國精神病協會出版的《精神病診斷和統計手冊第三版（DSM—Ⅲ）》 [16]是官方最早定義早泄的指南。其定義早泄為“持續或反復發生的在最小的性刺激前出現射精，或者在性交后很快射精，其發生在預期之前，導致明顯的苦悶和人際關系障礙。”1994年世界衛生組織出版的ICD-10：早泄是一類無法控制射精的性功能障，會導致雙方無法享受性生活，可表現為性交開始前射精或性交開始后很快射精（如果有時間限制一般在15 s內），或在沒有足夠勃起的情況下射精，且這種情況并不是長期缺乏性生活引起的。美國泌尿協會在2004年的早泄診療指導原則提出如下定義：“射精發生在預期之前，或在性交前后很快射精，導致性活動的雙方之一或雙方苦悶”[17]。以上定義的提出均不是基于循證醫學而得出的[18]。由于缺乏可供對照的變量作參考，阻礙了早泄的流行病學、診療和藥物治療的研究。Waldinger等學者于1994年引入陰道內射精潛伏時間（intravaginal ejaculatory latency time，IELT）概念[19]，即從陰莖開始插入陰道到男性開始射精的時間。通過測量IELT使得早泄的診斷在時間上可相對的客觀量化。測量IELT成為了早泄臨床研究的基礎。Waldinger MD等[18]基于IELT的持續時間、報告頻率和生活過程，并考慮到早泄危險因素的多樣性，提出了一種新的早泄分類，包括四種早泄亞型，即先天性早泄（lifelong PE，LL-PE，LPE）、獲得性早泄（acquired PE， A-PE）、自然變異性早泄（natural variable PE）和早泄樣射精功能障礙（premature-like ejaculation dysfunction，或稱為主觀早泄 subjective PE）。自然變異性早泄和早泄樣射精功能障礙并非傳統意義的早泄，作為新的亞型，屬于亞臨床早泄。國內也有學者[20]使用相同的方法，證實中國族裔中存在這四種早泄亞型。

由于對早泄研究的進展，原有早泄分型的譯名已不能完全適應。關于先天性早泄即Lifelong PE，國內有學者譯為原發性早泄。原發性疾病一般與繼發性疾病相對應，國際上通常所指的早泄即原發性早泄，分為四種亞型，包括先天性早泄、獲得性早泄、自然變異性早泄和早泄樣射精功能障礙（或稱為主觀早泄）。關于先天性早泄的診斷，國際上通常以首次性生活的IELT作為參考依據，并結合患者PE病程長短，且先天性早泄的發生有遺傳因素[21]，本文以為lifelong PE應譯為先天性早泄更合適。獲得性早泄即acquired PE，國內部分學者原翻譯為繼發性早泄。所謂原發性疾病是指病因尚不明確的疾病，而acquired PE的病因亦未完全明確，也屬于原發性疾病，acquired PE歸屬于原發性早泄更為合理，為避免與Secondary PE混淆，acquired PE應譯為獲得性早泄。相似的譯法還有Acquired Immune Deficiency Syndrome，譯為獲得性免疫缺陷綜合征。Secondary PE是指有原發病的情況下，出現的早泄癥狀，本文以為翻譯為繼發性早泄更為合適。綜上所述，原發性早泄與繼發性早泄為同級別概念，通常所謂早泄，廣義上包含原發性早泄和繼發性早泄，狹義上是指原發性早泄。明確疾病名詞范疇，有助于理解，診斷疾病。如在診斷PE時，需先排除引起繼發性早泄的疾病，如甲亢、前列腺炎等。

早泄的診斷是基于患者的病史和性生活史。除了IELT作為客觀指標，診斷量表不僅可以鑒別其他性功能障礙，還能有效評估病情。常見量表如ISSM早泄診療指南量表[22]、阿拉伯早泄指數（Arabic index of premature ejaculation，AIPE）[23]、早泄診斷量表（premature ejaculation diagnostic tool，PEDT），國內學者亦對PEDT進行漢化和信效度評價[24]，結合國人實際情況，姜輝等[24]學者建議PEDT大于8分可以診斷早泄。

4 早泄的治療及新進展

早前的研究認為男性早泄可能是單純的心理原因導致的[25]，治療以心理疏導為主。近年研究表明早泄可由軀體疾患如代謝綜合征等[26]，或神經生理紊亂所致，基因[27]和遺傳[21]因素可能也有一定影響，而心理及環境因素可能會加重或導致早泄的發生[25]。相關理論包括龜頭敏感度較高[28]、陰部神經在大腦皮層的定位、內分泌紊亂、中樞5-羥色胺能神經遞質紊亂[29]等。

從20世紀40年代開始應用藥物治療PE，如局麻藥（topical anesthetic creams，TAs）、曲馬多（tramadol）、磷酸二酯酶-5抑制劑（phosphodiesterase type 5 inhibitors，PDE5is）等[30]。增加體育運動亦可能延長IELT[31]。研究表明，中樞神經遞質5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和多巴胺以及它們的受體對射精調節起重要作用[32]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSIRs）通過抑制5-羥色胺轉運體，抑制軸突對5-羥色胺的再攝取，進而增加突觸間隙5-羥色胺的濃度，增加了神經傳遞，激活突觸后膜5-HT2c受體，使得射精延遲，達到治療早泄的作用。近十幾年來動物試驗和人體試驗均證實，SSRIs具有高效且相對安全的延遲射精功能，確立了它在治療早泄中的地位。多項臨床試驗中，新型SSRIs類藥物達泊西汀用于治療早泄顯示出很好的效果，為藥物治療開創了新局面[33]。按需服用達泊西汀，一般在1.4～2.0 h達到血漿峰濃度，30 mg按需服用的藥物半衰期為15～19 h和60 mg按需服用的藥物半衰期為20～24 h，并且食物對達泊西汀的藥代動力學無明顯影響。相關研究表明[34]，達泊西汀的不良反應相對輕微，且多可耐受，目前該藥物的生殖毒性尚不完全明晰。良好的藥動學特征和相對輕微的不良反應，使達泊西汀成為治療PE的一線用藥[35]。

綜上所述，早泄給個人、家庭帶來困擾，甚至會影響家庭、社會的和諧。目前研究表明多種因素均可導致早泄的發生。未來早泄的治療，應聯合專科醫生、心理醫生和家庭醫生，通過使用心理治療、藥物治療等多種手段，幫助患者解決生理、心理上的疾痛。

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（收稿日期：2018-01-19）