兒童急性白血病化學(xué)治療后醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素及病原體分析

楊曉陽(yáng) 蔡耘 林麗敏 王鴻武

表1 醫(yī)院感染影響因素變量賦值

急性白血病是兒童時(shí)期最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，疾病本身以及放射治療及化學(xué)治療均可引起骨髓抑制，白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞減少或缺乏，使機(jī)體免疫功能降低，防御機(jī)制發(fā)生改變，如引起口腔黏膜炎、肛周皮膚潰瘍等，導(dǎo)致醫(yī)院感染發(fā)生率明顯增加，甚至危及生命，同時(shí)感染可進(jìn)一步影響骨髓恢復(fù)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響預(yù)后[1]。為了探討急性白血病患兒化學(xué)治療后發(fā)生醫(yī)院感染的臨床特點(diǎn)及其防治對(duì)策，筆者對(duì)68例患兒的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2010年1月至2017年12月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒科住院接受化學(xué)治療的急性白血病患兒68例為研究對(duì)象，其中男35例、女33例，男女比例為1.1∶1，年齡5.5歲（7月齡～13歲）。68例中急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）62例，急性髓性白血?。ˋML）6例。ALL及AML分別按照中國(guó)兒童白血病協(xié)作組（CCLG）?ALL 2008多中心協(xié)作治療方案及2006中國(guó)兒童AML診療建議進(jìn)行化學(xué)治療[2?3]。68例均為初次接受化學(xué)治療患兒，共化學(xué)治療617例次，其中誘導(dǎo)期化學(xué)治療83例次，鞏固期化學(xué)治療534例次；ALL化學(xué)治療574例次，AML化學(xué)治療43例次。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

醫(yī)院感染的診斷參照國(guó)家衛(wèi)計(jì)委2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]。ALL診斷參照2006年中國(guó)兒童ALL診療建議（第3次修訂草案）[5]。AML診斷參照2006年中國(guó)兒童AML診療建議[3]。中性粒細(xì)胞（ANC）減少癥診斷：外周血ANC絕對(duì)值低于正常值，即新生兒生后2周～1歲ANC≤1.0×109/L，大于1歲及成人小于1.5×109/L，ANC＜0.5×109/L稱粒細(xì)胞缺乏[6]。

三、感染的預(yù)防與治療

預(yù)防措施包括加強(qiáng)患兒個(gè)人衛(wèi)生防護(hù)管理，嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作，使用層流病床，做好醫(yī)患雙方手衛(wèi)生工作。發(fā)生感染及早給予初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，選擇廣譜抗菌素，必要時(shí)給予抗真菌藥物。按需使用重組人粒細(xì)胞刺激因子（G?CSF）及靜脈注射丙種球蛋白。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用描述性統(tǒng)計(jì)方法回顧性分析本組患兒發(fā)生醫(yī)院感染的臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素、病原體檢出情況、藥敏結(jié)果及治療效果[7?9]。

由于同一個(gè)患兒需接受多次化學(xué)治療，單水平模型無(wú)法對(duì)個(gè)體內(nèi)相關(guān)的變異信息進(jìn)行解釋，因此采用多水平分析方法進(jìn)行檢測(cè)。使用R3.4.4的Lme4軟件包進(jìn)行多水平模型統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。變量賦值情況見表1。表中編碼為0作為參照組。

結(jié) 果

一、68例急性白血病患兒的醫(yī)院感染率

本組患兒化學(xué)治療617例次，發(fā)生醫(yī)院感染170例次，其中男性患兒79例次，女性患兒91例次?？傮w感染例次率為27.6%。ALL患兒醫(yī)院感染例次率為26.5%（152/574），AML患兒為58.9%（34/73）。

二、醫(yī)院感染相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

多水平分析結(jié)果見表2，不同性別、白血病類型、疾病危險(xiǎn)度對(duì)醫(yī)院感染的發(fā)生無(wú)明顯影響（P均＞0.05）。而ANC、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)及化學(xué)治療階段對(duì)醫(yī)院感染的發(fā)生有影響（P均＜0.05）。其中ANC≤0.5×109/L、血紅蛋白≤90 g/L或血小板≤100×109/L提示患兒處于明顯骨髓抑制期，醫(yī)院感染發(fā)生率明顯增加（P均＜0.05）。與化學(xué)治療鞏固期相比，誘導(dǎo)期的醫(yī)院感染發(fā)生率更高（P＜0.05）。

表2 68例急性白血病患兒醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素多水平分析

三、感染部位

本組患兒以呼吸道感染最多見，共69例次，占40.6%，其中以上呼吸道感染最常見，為48例次，余為下呼吸道感染21例次。血流感染共44例次，占25.8%?；瘜W(xué)治療后在口腔潰瘍基礎(chǔ)上并發(fā)感染40例次，占23.5%；消化道感染16例次，占9.4%；泌尿系統(tǒng)感染13例次，占7.6%。血液合并呼吸道感染、血液合并腸道感染各1例。

四、病原菌檢出情況

送檢標(biāo)本共170份，分離菌株38株，陽(yáng)性標(biāo)本來(lái)源包括血液15份，咽拭子4份，痰液3份（其中1份培養(yǎng)出革蘭陽(yáng)性菌及真菌），糞便2份，尿液10份，氣管插管末端分泌物3份，骨髓1份，外陰分泌物1份。

檢出病原菌以革蘭陽(yáng)性球菌感染為主，占比50.2%，革蘭陰性桿菌占比40.4%，見表3。分離株數(shù)最多的單個(gè)菌株為大腸埃希菌，其次是表皮葡萄球菌。大腸埃希菌主要來(lái)自泌尿道、外陰分泌物及血液標(biāo)本，表皮葡萄球菌來(lái)自呼吸道標(biāo)本3例、血液標(biāo)本1例，真菌來(lái)自口腔、皮膚及呼吸道標(biāo)本。其他革蘭陽(yáng)性球菌及革蘭陰性桿菌未能明確具體病菌，培養(yǎng)僅提示為革蘭陽(yáng)性球菌及革蘭陰性桿菌。

表3 醫(yī)院感染各部位分離病原菌構(gòu)成（n=42）

五、病原菌的藥敏分析

本組醫(yī)院感染病例分離出多重耐藥菌（MDR）13例，分別來(lái)自于13例患者，MDR的醫(yī)院感染發(fā)生率為7.6%（13/170）。耐藥菌株主要為耐甲氧西林的凝固酶陰性的葡萄球菌（MRSCN）共7株，其中表皮葡萄球菌2例，人葡萄球菌2例，腐生葡萄球菌、華納葡萄球菌、溶血葡萄球菌各1例，在耐藥菌株中占比53.8%（7/13）；產(chǎn)超廣譜β?內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌共3株，占比23.1%（3/13）；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）2株，包括表皮葡萄球菌及金黃色葡萄球菌各1例，占15.4%（2/13）；耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌1株，占7.7%（1/13）。從分離菌株情況看，MRSCN在培養(yǎng)出的耐藥菌株中占比最高，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及耐碳青霉烯類占比最低。

對(duì)革蘭陰性桿菌較敏感的藥物有哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、妥布霉素、亞胺培南/西司他丁、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星，耐藥率分別為7.1%（1/14）、8.3% （1/12）、14.3% （2/14）、15.4% （2/13）、23.1%（3/13）、23.1%（3/13），其他抗菌藥物如氨芐西林、頭孢唑林、頭孢曲松、復(fù)方磺胺甲唑耐藥率均≥50.0%。對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌敏感的藥物有萬(wàn)古霉素、利奈唑胺，其他依次為呋喃唑酮、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、慶大霉素，耐藥率分別為0%、0%、6.3%、12.5%、23.5%、40%，克林霉素、紅霉素、復(fù)方磺胺甲唑耐藥率均≥50.0%，見表4。

六、治療與轉(zhuǎn)歸情況

本組170例次醫(yī)院感染中有42例次可明確致病菌，即占24.7%（42/170）例次的醫(yī)院感染有藥敏證據(jù)可指導(dǎo)治療，75.3%（128/170）醫(yī)院感染無(wú)檢出明確的病原菌，這部分患兒經(jīng)驗(yàn)性使用靜脈抗生素，以覆蓋革蘭陽(yáng)性及陰性菌為主，治療有效率為98.8%（168/170），無(wú)死亡病例。出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥1例，為假絲酵母菌肺炎合并感染性休克，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院，使用抗生素為亞胺培南/西司他丁2周，萬(wàn)古霉素1周，卡泊芬凈5 d。1例胃腸道感染合并感染性休克，未能排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，血培養(yǎng)結(jié)果為銅綠假單胞菌，患兒家屬要求自動(dòng)出院而最終失訪。

討 論

標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案的普及和不斷完善使白血病患兒的緩解率和長(zhǎng)期存活率得以顯著提高，但化學(xué)治療導(dǎo)致免疫功能下降，條件致病菌感染率增加，發(fā)生感染時(shí)癥狀不典型，病原菌和感染灶不明確。掌握此類患兒的感染高危因素和常見感染原，及時(shí)正確診治，對(duì)改善預(yù)后非常重要。

化學(xué)治療后ANC、血小板、血紅蛋白明顯減少均為嚴(yán)重骨髓抑制的體現(xiàn)。血小板、血紅蛋白減少與免疫功能的相關(guān)性較弱，而ANC減少癥導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能紊亂，進(jìn)而影響體液免疫功能，機(jī)體免疫功能下降，更易罹患醫(yī)院感染，ANC水平越低，感染率越高[9?11]。化學(xué)治療藥物導(dǎo)致免疫細(xì)胞增殖障礙或免疫功能受損，造成體液免疫和細(xì)胞免疫缺陷，增加醫(yī)院感染發(fā)生率[12]。本研究結(jié)果顯示，醫(yī)院感染發(fā)生率為27.6%（170/617），與國(guó)內(nèi)報(bào)道相近[8]。加強(qiáng)患兒皮膚黏膜的清潔護(hù)理，做好保護(hù)性隔離，防止交叉感染，嚴(yán)格無(wú)菌操作，減少非必要的侵入性操作，加強(qiáng)病房清潔消毒，使用層流病床可有效地預(yù)防化學(xué)治療后的醫(yī)院感染[12]。

本研究中患兒感染發(fā)生部位最常見于呼吸道，其次為血液、口腔及泌尿系統(tǒng)等，與目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究基本一致[12]。分離最多的菌株為大腸埃希菌，其次是表皮葡萄球菌，與目前多中心研究的細(xì)菌分布結(jié)果類似[13?15]。從表4看，葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌對(duì)頭孢菌素類的耐藥率均比較高。葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素及利奈唑胺敏感，兩者仍為治療難治性革蘭陽(yáng)性菌的首選。大腸埃希菌對(duì)亞胺培南/西司他丁及哌拉西林他唑巴坦敏感性均較高。

表4 培養(yǎng)陽(yáng)性分離菌株的抗生素藥敏情況 株

白血病患兒化學(xué)治療后ANC減少期一旦發(fā)生感染，病情往往進(jìn)展迅速，須及早給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療以降低嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率，原則上須覆蓋引起嚴(yán)重并發(fā)癥或危及生命最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌，直至掌握準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果[16?17]。國(guó)外有研究者建議2 h以內(nèi)給予廣譜抗生素治療[18]。特別是多重耐藥菌感染患者，影響預(yù)后的決定性因素之一是在出現(xiàn)癥狀最初48 h內(nèi)選擇適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)抗生素療法[19]。在廣譜抗生素治療4～7 d后仍持續(xù)發(fā)熱者應(yīng)考慮試驗(yàn)性抗真菌覆蓋。酌情使用G?CSF刺激粒細(xì)胞的增生，縮短粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間和程度，以減少感染發(fā)生率。但有研究提示G?CSF會(huì)加重感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴[20]。對(duì)于低丙種球蛋白血癥或頻繁感染的患者，可靜脈注射丙種球蛋白[21]。免疫功能低下且長(zhǎng)期使用廣譜抗生素的患兒，需預(yù)防性口服抗真菌藥物和復(fù)方磺胺甲唑抗卡氏肺孢子蟲，避免二重感染。目前革蘭陽(yáng)性菌感染在血液科細(xì)菌感染中呈現(xiàn)進(jìn)行性增高趨勢(shì)，在無(wú)明確感染灶和病原學(xué)證據(jù)而患兒病情無(wú)好轉(zhuǎn)情況下，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)覆蓋耐藥性革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌和真菌。