基于表觀遺傳學(xué)的小細(xì)胞肺癌靶向治療研究

萬林

【摘要】小細(xì)胞肺癌生長較快、惡性程度高、轉(zhuǎn)移早且廣泛，約占肺癌的20%。醫(yī)學(xué)臨床上對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療效果良好，但對(duì)放療與化療敏感，極容易復(fù)發(fā)與產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象。在治療小細(xì)胞肺癌過程中，除了常規(guī)藥物、化療、放療以及手術(shù)治療外，靶向治療可以有效針對(duì)腫瘤在器官組織、分子水平的靶點(diǎn)不同，使用不同靶向治療技術(shù)進(jìn)行治療。雖然現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展能夠治療局限小細(xì)胞肺癌，但對(duì)于晚期肺癌缺乏有效根治。因此，進(jìn)一步研究小細(xì)胞肺癌靶向治療與其發(fā)病機(jī)制，尤其是表觀遺傳學(xué)非常重要。

【關(guān)鍵詞】表觀遺傳學(xué)；小細(xì)胞肺癌；靶向治療

【中圖分類號(hào)】R734.

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095-6851（2018）11-071-01

引言

肺癌是嚴(yán)重威脅人們生命健康的一種惡性腫瘤，惡性腫瘤的發(fā)病率與死亡率高達(dá)90%，其吸煙是肺癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。肺癌按照組織學(xué)特點(diǎn)即可分為小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌。雖然，小細(xì)胞肺癌在肺癌中占據(jù)20%，但具有著較高的死亡率。肺癌的常見治療方式包括手術(shù)、放療與化療。而臨床對(duì)小細(xì)胞肺癌很少采用手術(shù)治療，多以化療為主、放療為輔。同時(shí)，小細(xì)胞肺癌對(duì)放療與化療敏感，極容易復(fù)發(fā)與產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象。因此，為了改善小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率與死亡率，深入了解小細(xì)胞肺癌的遺傳變異現(xiàn)象、總結(jié)靶向治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)未來小細(xì)胞肺癌的臨床研究、治療具有借鑒與參考意義。

1 基于小細(xì)胞肺癌表觀遺傳學(xué)的改變

表觀遺傳學(xué)是指研究基因的核苷酸序列，在不發(fā)生變化的情況下，基因可以表達(dá)一種多變化形象的一門遺傳分支性學(xué)科，此種變化現(xiàn)象在細(xì)胞分裂的過程中，有時(shí)可以在隔代遺傳中保持穩(wěn)定，但是不會(huì)涉及到其他DNA的改變。表觀遺傳的表象有很多種，其中主要包括DNA甲基化、基因組印記、母體效應(yīng)、基因沉默、核仁顯性以及RNA編輯等。而小細(xì)胞肺癌具有多樣化的遺傳變異，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其在染色體水平中經(jīng)常出現(xiàn)缺失或擴(kuò)增現(xiàn)象。基于表觀遺傳學(xué)，小細(xì)胞肺癌存在較高的DNA甲基化，并且DNA甲基化與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2互成正比。同時(shí)，組蛋白去甲基化酶LSD1在小細(xì)胞肺癌中高達(dá)98%，導(dǎo)致組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶基因經(jīng)常突變或轉(zhuǎn)錄失活。除此之外，基于小細(xì)胞肺癌表觀遺傳學(xué)染色體3p區(qū)域，經(jīng)常集中缺失在小細(xì)胞肺癌中，染色體集中缺失大部分與腫瘤抑制相關(guān)，但現(xiàn)階段仍沒有準(zhǔn)確的定位。染色體長期高頻率的缺失就會(huì)在一定程度上出現(xiàn)染色體擴(kuò)張現(xiàn)象，以至于會(huì)促使多種細(xì)胞進(jìn)行自我調(diào)控、更新或者凋亡。

2 基于表觀遺傳學(xué)的小細(xì)胞肺癌靶向治療分析

2.1 早期研究的靶向藥物

經(jīng)過小細(xì)胞肺癌表觀遺傳學(xué)改變的深入研究，靶向治療是現(xiàn)階段小細(xì)胞肺癌治療的主要方式之一?；谛〖?xì)胞肺癌表觀遺傳的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶基因經(jīng)常突變或轉(zhuǎn)錄失活，靶向治療中吉非替尼與厄洛替尼，是治療小細(xì)胞肺癌表觀遺傳變異的首選藥物，并且在臨床已被廣泛應(yīng)用。雖然，吉非替尼作為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶基因抑制劑，在小細(xì)胞肺癌中治療中取得了一定的成效。但是，在小細(xì)胞肺癌治療突變率的效果卻不明顯。而厄洛替尼在小細(xì)胞肺癌中的臨床治療中，無論是單藥還是聯(lián)合化療都沒有明顯效果。由此表明，早期研究的靶向治療藥物效果大多都不理想，不能充分的對(duì)小細(xì)胞肺癌起到抑制作用。

2.2 目前臨床靶向治療藥物

近年來，臨床對(duì)小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療的進(jìn)程緩慢，其主要原因是因?yàn)榕R床對(duì)小細(xì)胞表觀遺傳變異研究不夠深入，對(duì)其病例機(jī)制不能充分了解，導(dǎo)致在靶向藥物治療過程中沒有針對(duì)性，治療過程與效果也沒有明顯變化。然而，目前臨床小細(xì)胞肺癌的靶向藥物治療過程中，不斷的對(duì)其病理機(jī)制與表觀遺傳變異機(jī)制進(jìn)行研究，已經(jīng)逐漸開發(fā)了全新的靶向治療藥物，其主要治療方向通常以小細(xì)胞肺癌表觀遺傳的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶基因受體、細(xì)胞周期相關(guān)蛋白、DNA甲基化基因等進(jìn)行檢疫研究，并在一定程度上對(duì)小細(xì)胞肺癌的抑制起到了一定的積極作用，有著一定的效果。

2.3 現(xiàn)階段新型靶向治療建議

肺癌是嚴(yán)重威脅人們生命健康的一種惡性腫瘤，而其中包括的小細(xì)胞肺癌也具有較高死亡率。因此，對(duì)肺癌的治療研究刻不容緩。基于小細(xì)胞肺癌除了正在臨床進(jìn)行試驗(yàn)的靶向藥物外，還有一些新開發(fā)研制的靶向藥物剛剛起步。新型靶向藥物的問世為小細(xì)胞肺癌患者帶來了新的希望。為此，小細(xì)胞肺癌新型靶向治療策略的研究正在緊密進(jìn)行中。目前，小細(xì)胞肺癌新型靶向治療的研究方向可分為兩大類，分別為聯(lián)合用藥和免疫治療。其中一類聯(lián)合靶向藥物治療為，基于Bcl-2抑制劑與ABT-263的聯(lián)合療法。但是在小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐中，ABT-263其單獨(dú)治療效果并不明顯。而依維莫司能夠縮短機(jī)體對(duì)治療的時(shí)間，減低影響，因而利用依維莫司和Bcl-2抑制劑ABT-737可以有效抑制小細(xì)胞肺癌。其二，小細(xì)胞肺癌的免疫治療能夠利用腫瘤病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，它是臨床實(shí)踐中極具吸引力的一種靶向治療方法。由于癌細(xì)胞可以自身調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，而靶向治療能夠針對(duì)特殊的免疫機(jī)制發(fā)揮不同的抗腫瘤作用。因此，將免疫治療與靶向治療的特殊性向結(jié)合，可以有效抑制小細(xì)胞肺癌，并且能夠良好增強(qiáng)可抗腫瘤的作用，降低腫瘤對(duì)靶向藥物的耐受性，無疑是治療小細(xì)胞肺癌的主要治療手段。

結(jié)語

綜上所述，靶向治療在多種腫瘤中表現(xiàn)出有益的抗癌效果。雖然小細(xì)胞肺癌在肺癌中占據(jù)20%，但具有著較高的死亡率。近年來，醫(yī)學(xué)臨床對(duì)小細(xì)胞肺癌治療有著一定的治療效果，而靶向治療的早期嘗試成效卻不理想。隨著對(duì)小細(xì)胞肺癌的遺傳變異與病理機(jī)制深入研究，開發(fā)了許多新型靶向藥物，并且在臨床實(shí)踐中有著重要的抗癌作用?；趯?duì)小細(xì)胞肺癌靶向治療深入研究，相信在不久將來有著真正小細(xì)胞肺癌臨床治療的靶向藥物。

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