烏司他丁聯合低分子肝素治療老年急性呼吸窘迫綜合征的療效及對炎癥反應與氧化應激的影響

汪義發 陳金鐘 明敏 胡蘇

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是指在嚴重燒傷、感染、休克等心源性以外的因素影響下引發的急性肺損傷并由此導致的連續病理過程,以進行性呼吸困難以及頑固性低氧血癥為主要特征[1-2]。ARDS起病急,病情進展迅速,病死率高,多數病人可繼發多臟器功能障礙等嚴重并發癥,導致病情進一步加重引起死亡。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑,具有抑制炎癥介質釋放、穩定溶酶體膜、保護器官功能等作用,目前被廣泛應用于肺及胰腺等重要器官的保護治療中[3]。研究表明,在ARDS的發病及病情進展中,存在凝血紊亂及纖溶異常,肺血管纖維蛋白沉積于肺泡及肺小血管中可加重肺通氣換氣功能障礙,故在ARDS的治療中聯合使用低分子肝素治療有助于提高臨床療效[4]。為進一步探討烏司他丁聯合低分子肝素在ARDS病人中的應用效果,我院對近年來收治的ARDS病人分別給予常規治療以及烏司他丁聯合低分子肝素治療,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象選自我院2014年7月至2017年6月收治的80例ARDS病人,依據入院順序對病人進行編號,采取隨機數字表分為觀察組與對照組,每組40例。觀察組男21例,女19例;年齡60～75歲,平均(68.6±7.4)歲;發病時間2～22 h,平均(10.3±2.9)h;ARDS病因為多發傷13例,重癥肺炎11例,腹腔感染9例,重癥胰腺炎5例,其他2例。對照組男23例,女17例;年齡60～78歲,平均(72.4±8.2)歲;發病時間1～20 h,平均(10.7±2.5)h;ARDS病因為多發傷12例,重癥肺炎9例,腹腔感染9例,重癥胰腺炎7例,其他3例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)符合ARDS診斷標準[5],并經臨床表現、CT等影像學檢查、生化檢查等確診;(2)急性起病,發病時間≤24 h;(3)急性生理和慢性健康狀態評分系統Ⅱ評分(APACHEⅡ)≥15分;(4)年齡60～80歲;(5)病人及家屬知情,簽訂知情同意書。排除標準:(1)合并多臟器衰竭終末期;(2)合并心臟基礎疾病、腫瘤;(3)嚴重心律失常、心源性休克、心源性肺水腫;(4)嚴重電解質紊亂;(5)上消化道大出血、梗阻、穿孔;(6)有近期手術史。

1.3 治療方法 2組病人均給予常規治療,包括積極治療原發病,液體復蘇,維持內環境穩定,抗感染,營養支持,呼吸支持等。觀察組在此基礎上給予烏司他丁(廣東天普生化醫藥,國藥準字 H19990133)+低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業,國藥準字J20040119)聯合治療。將20萬U烏司他丁溶于500 mL 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注,2次/d,連用7 d;0.6 mL低分子肝素鈣皮下注射,2次/d,連用7 d。

1.4 觀察指標 (1)炎癥因子:分別于治療前后空腹抽取病人的靜脈血,離心后分離血清,保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1β水平;(2)氧化應激指標:檢測2組病人治療前后的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)水平;(3)分別于治療前后采集動脈血,采用血氣分析儀測得動脈血氧分壓(PaO2),并計算氧合指數(PaO2/FiO2);(4)采用APACHEⅡ對病人的病情進行評估,APACHEⅡ總分為71分,得分越高表示預后越差;(5)計錄2組病人的機械通氣時間與住ICU時間。

2 結果

2.1 治療前后2組血清TNF-α、IL-1β水平比較 治療7 d后,2組血清TNF-α、IL-1β水平均較治療前明顯降低,且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表1。

2.2 治療前后2組血清SOD、GSH-Px水平比較 治療7 d后,2組血清SOD、GSH-Px水平均較治療前顯著升高;且觀察組顯著高于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 治療前后2組PaO2/FiO2及APACHEⅡ評分比較 治療7 d后,2組PaO2/FiO2均較治療前顯著上升,APACHEⅡ評分較治療前顯著下降;且觀察組上述指標改善更顯著(P<0.01)。見表3。

表1 2組治療前后血清TNF-α、IL-1β水平比較

注:與治療前比較,**P<0.01;與對照組比較,△△P<0.01

表2 治療前后2組血清SOD、GSH-Px水平比較

注:與治療前比較,**P<0.01;與對照組比較,△△P<0.01

表3 2組治療前后PaO2/FiO2及APACHEⅡ評分比較

注:與治療前比較,**P<0.01;與對照組比較,△△P<0.01

2.4 2組機械通氣時間與住ICU時間比較 觀察組機械通氣時間、住ICU時間均顯著短于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 2組機械通氣時間與住ICU時間比較

注:與對照組比較,**P<0.01

3 討論

ARDS的發病機制尚未完全明確,其病理生理特征主要是肺毛細血管通透性增加,肺泡、肺間質滲出物增多,致使肺水腫形成,炎癥級聯反應放大,從而使肺泡塌陷,引發呼吸循環系統病變[6]。目前臨床對ARDS的治療原則是積極控制原發性疾病,抑制炎癥,在此基礎上給予呼吸支持,包括機械通氣或氧療。通過給予呼吸支持有助于促進缺氧狀態的改善,防治肺泡萎縮,改善氧合,降低心肌耗氧量,進而提高肺功能[7]。但單純依賴機械通氣改善血氣分析及肺功能,易引起呼吸機依賴或呼吸機相關性肺炎(VAP)等相關并發癥。因此除了給予上述常規治療外,臨床往往聯合給予其他藥物治療。研究表明,在ARDS的發病及病情進展中,肺組織炎癥反應與凝血/纖溶異常存在密切的相關性,二者間相互影響、相互促進[8]。基于此,本研究對我院收治的ARDS病人在常規對癥支持治療基礎上給予烏司他丁與低分子肝素聯合治療。

烏司他丁可有效抑制炎癥反應,避免炎性細胞因子與白細胞相互作用,防止白細胞過度激活,進而改善組織灌注及微循環,保護肺等重要器官[9]。烏司他丁可通過多種途徑減輕肺損害:減少炎癥細胞的聚集與遷移;抑制血小板聚集,減弱中性粒細胞的趨化作用,減少TNF-α的合成及釋放,最終穩定溶酶體膜[10]。此外,烏司他丁也可有效緩解體外循環術后出現的肺水腫,從而促進術后正常的肺內氣體交換,防止肺功能持續惡化,且烏司他丁還可防止腎小管功能障礙的發生,促使腎血流改善[12]。當機體發生嚴重感染或創傷時,可引起大量細胞因子的釋放,使凝血酶激活,并抑制纖溶,抗凝物質減少后可引起肺血管纖維蛋白沉積,導致氣體交換受阻[14]。因而,在ARDS的治療中使用低分子肝素,有助于糾正凝血紊亂及纖溶異常,促進肺通氣換氣功能的改善。本研究中,觀察組聯合使用烏司他丁與低分子肝素治療后,肺部PaO2/FiO2明顯上升,APACHEⅡ評分明顯下降,且改善程度均明顯大于對照組。此外,觀察組的機械通氣時間、住ICU時間均顯著短于對照組。該結果提示,與常規治療相比,烏司他丁聯合低分子肝素治療能進一步促進血氣分析的改善,加快病情好轉,縮短機械通氣時間,從而有利于改善病人預后,縮短住院時間。

研究證實,在感染、缺氧、燒傷、休克等ARDS高危因素下,可引起肺內巨噬細胞、中性粒細胞等的聚集與活化,并釋放出IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性細胞因子與氧自由基,導致肺毛細血管通透性增加,使肺泡塌陷,肺容量減少,肺順應性降低,加重肺損傷[13]。本研究中,2組病人治療后TNF-α、IL-1β均明顯降低,SOD、GSH-Px均明顯升高,且上述指標均以觀察組改善更為顯著,即烏司他丁聯合低分子肝素能進一步促進ARDS病人機體內炎癥反應的緩解,改善氧化應激損傷。

綜上所述,在常規治療基礎上聯合給予烏司他丁及低分子肝素治療可顯著緩解ARDS病人機體內的炎癥反應及氧化應激損傷,縮短機械通氣時間,促進病情的快速康復,療效確切,值得臨床推廣應用。