白芍總苷輔助治療老年狼瘡性腎炎的療效及對病人免疫應答與氧化應激的影響

趙金英 陳波 牛小娟 彭曉東 杜軍

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是臨床上較為常見的一種自身免疫性疾病,臨床表現形式多樣,可累及多系統及臟器[1]。狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)是SLE疾病中最常見并發癥之一,同時也屬于一種繼發性腎小球疾病,該病主要以青壯年女性為主,老年人發病相對較少,臨床上老年LN的誤診率較高,易被診斷為類風濕性關節炎、骨關節炎等,而且老年LN病人免疫功能衰退,更易引發其他嚴重并發癥,嚴重威脅老年人生命安全[2-3]。國際改善腎臟病預后組織(KDIGO)頒布的指南中將環磷酰胺聯合糖皮質激素方案推薦為治療活動性LN的一線方案[4]。近年來研究指出,白芍總苷在SLE治療上效果顯著,可有效調控病人的免疫功能[5]。本研究旨在探討白芍總苷輔助一線治療方案對老年LN的療效及對病人免疫功能及氧化應激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2015年3月至2017年5月收治的老年LN病人臨床資料,所有對象均符合LN診斷標準[6],屬于活動性LN,研究取得倫理委員會批準,病人入組后臨床資料齊全,且排除:(1)伴有重癥自身免疫性肝病、嚴重結核、真菌及其他重癥感染者;(2)存在高血壓、血栓、精神疾病、心肌梗死及內臟手術病人;(3)治療依從性差,未能按療程完成治療;(4)近期內接受過本研究相關藥物治療者,對研究藥物存在過敏者。依據病人接受的治療方案,將病人分為常規組和觀察組,每組46例。常規組年齡60～79歲,平均(68.24±3.57)歲;男10例,女36例,病程1～6年,平均(3.82±1.07)年。觀察組年齡61～80歲,平均(66.72±3.39)歲;男12例,女34例;病程1～6年,平均(3.71±1.29)年。2組病人男女比例、平均年齡及病程比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 常規組病人接受環磷酰胺聯合醋酸潑尼松方案治療,注射用環磷酰胺(江蘇盛迪醫藥有限公司,生產批號20150716,產品規格0.1 g)沖擊療法,劑量為(0.8～1.0)g/m2,加生理鹽水靜脈滴注治療,每月1次;醋酸潑尼松片(強的松,浙江仙琚制藥股份有限公司,產品批號150319,產品規格5 mg),口服治療,每次5～10 mg,每日劑量為40～60 mg,待治療4周后,依據病人病情逐漸減量,同時給予相應的鈣劑治療。觀察組病人在常規組治療的基礎上聯合白芍總苷治療,白芍總苷膠囊(帕夫林,寧波立華制藥有限公司,產品批號150722,規格0.3 g),每次0.6 g,每日2～3次。2組均治療6個月。

1.3 療效評估

1.3.1 治療效果評價:(1)完全緩解:治療后病人尿紅蛋白、尿沉渣及血肌酐(serum creatinine,Scr)恢復至正常范圍,24 h尿蛋白(urine protein,Upro)<0.5 g,血清白蛋白(albumin,ALB)>35 g/L;(2)部分緩解:治療后病人Scr水平明顯改善,24 h Upro≥3.0 g,ALB≥30 g/L;(3)無效:治療后病人Scr水平無好轉甚至升高,24 h Upro≥3.0 g,ALB<30 g/L?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%[7]。

1.3.2 觀察指標:2組病人分別于治療前及治療6個月后抽取空腹外周靜脈血,分裝2管,一管進行免疫常規檢查IgG、補體C3及C4水平,檢測儀器為美國貝克曼庫爾特IMMAGE800雙光徑濁度分析儀;另一管經離心取血清后,檢測超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和丙二醛(malonaldehyde,MDA)水平,兩者分別采用ELISA法和硫代巴比妥酸法測定,試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。研究數據均由本院檢驗科提供。

1.3.3 不良反應:觀察并比較2組治療過程中出現的尿路感染、呼吸道感染、口腔霉菌感染以及惡心嘔吐等藥物總不良反應發生率。

2 結果

2.1 療效比較 治療后常規組與觀察組治療無效病人分別為9例(19.57%)和3例(6.52%),觀察組的總有效率顯著高于常規組,差異有統計學意義(χ2=7.236,P<0.01)。見表1。

表1 2組治療總有效率比較(n,%, n=46)

注:與常規組比較,*P<0.05

2.2 免疫應答相關指標水平比較 2組病人治療前IgG、補體C3及C4水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后2組IgG水平均顯著低于治療前,補體C3及C4水平均顯著高于治療前,差異有統計學意義(P<0.05);組間比較,觀察組治療后IgG水平顯著低于常規組,觀察組補體C3及C4水平顯著高于常規組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組免疫應答相關指標水平比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與常規組比較,△P<0.05

2.3 氧化應激指標比較 2組治療前SOD、MDA水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后2組SOD水平均顯著升高,MDA水平均顯著降低,差異有統計學意義(P<0.05),且治療后觀察組SOD水平較常規組顯著升高,MDA水平較常規組顯著降低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組氧化應激指標比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與常規組比較,△P<0.05

2.4 不良反應比較 常規組治療過程中有4例病人出現尿路感染,呼吸道感染及口腔霉菌感染各3例,1例病人出現惡心嘔吐,總不良反應發生率為23.91%;觀察組中尿路感染及呼吸道感染病人各2例,口腔霉菌感染及惡心嘔吐病人各1例,總不良反應發生率為13.04%。2組總不良反應發生率比較,差異有統計學意義(χ2=4.013,P<0.05)。

3 討論

3.1 老年LN LN屬于臨床難治性疾病之一,在SLE病人中其發病率為40%～80%,幾乎100%的病人在腎活檢時存在腎臟病理學改變,被認為是SLE疾病中最為常見及嚴重的臟器損傷之一[8]。目前對于老年LN發生率報道內容不一,相關研究發現,LN發病人群以中年群體為主,再加上疾病本身發病隱匿,而老年群體多伴有其他系統性疾病,缺乏典型臨床病癥,導致老年LN研究相對較少。與中年LN病人相比,老年LN病人水腫、低白蛋白的發生率相對較低,臨床癥狀多表現為發熱、關節痛、肌痛無力及易疲勞等,因此常被誤診為老年性骨關節病、類風濕性關節炎等[9]。

3.2 老年LN治療 當前,LN的臨床治療以藥物為主,主要包括免疫抑制劑、糖皮質激素、霉酚酸酯以及大劑量免疫球蛋白等,其中以免疫抑制劑最為常用,自免疫抑制劑廣泛推廣以來,LN死亡率已顯著降低[10]。但是由于老年病人自身免疫功能較差,機體代謝率降低,對治療藥劑耐藥性也減弱,因此需對此類特殊人群采用保守型方案治療,秉承高效、安全的原則,如采用小劑量糖皮質激素聯合免疫抑制劑(如環磷酰胺)治療。祖國醫學認為白芍總苷具有益氣養血、通絡、止痹、消炎抗炎等功效,對機體免疫功能有一定的調節功能[11-12]。本研究發現，在一線治療方案基礎上,白芍總苷輔助治療可有效提高老年LN的治療總有效率,改善病人臨床體征,其原因可能與白芍總苷對老年LN炎癥應激及免疫功能的調節作用有關。

3.3 老年LN與免疫功能 LN作為一種典型的自身免疫性腎疾病,其發生機制較為復雜,受遺傳、免疫及炎癥等多因素影響。免疫復合物型變態反應是SLE的主要發病機制之一,變態反應可激活補體系統,導致血內補體水平顯著降低,補體較少,會降低機體對免疫復合物及凋亡細胞的清除能力,更易誘發自身免疫性疾病的發生[13-14]。本研究結果指出,白芍總苷輔助治療,可有效降低IgG水平,升高補體C3及C4水平,研究結果進一步證實白芍總苷的免疫調節功能,然而具體原因仍有待于進一步探究。

3.4 老年LN與氧化應激 在免疫介導的腎小球疾病中,羥自由基引發的脂質過氧化反應在腎小球損傷過程中起著重要作用[15]。LN病人處于明顯的抗氧化物質耗竭狀態,表現為MDA水平升高,SOD水平降低,前者反映了脂質過氧化增強,后者則表明抗氧化功能降低[16]。本研究結果表明,兩種治療方案均能夠有效恢復機體氧化與抗氧化功能的失衡,但聯合白芍總苷治療病人氧化應激指標水平改善作用更佳,研究結果揭示,白芍總苷治療可進一步改善病人的氧化應激狀態,其原因可能與白芍總苷對氧自由基的清除能力有關[17]。

此外本研究還對2種方案對病人治療過程中產生的藥物不良反應進行了比較,結果表明,聯合白芍總苷治療可有效降低總不良反應率,研究結果與先前報道的內容相符[18],進一步證實,白芍總苷可糾正醋酸潑尼松和環磷酰胺治療產生的藥物不良反應。

綜上所述,在一線治療方案基礎上輔以白芍總苷治療老年LN,可顯著提高治療的總有效率,降低藥物不良反應的發生率,改善機體免疫功能及氧化應激狀態,具有重要的臨床價值。