淋巴結轉移率在評估T4a期胃癌患者預后的探討

陳烽 林建清 黃志軍 陳志耀 葉澤毅 王偉東

胃癌是第4常見惡性腫瘤，死亡率在第3位[1]。淋巴結轉移是影響預后的重要因素之一[2]，對淋巴結轉移進行準確的分期，是評估預后、指導治療的關鍵，但檢出淋巴結數目不夠，會導致分期不足，這種現象稱為“Will Rogers”現象[3]；第8版胃癌TNM分期[4]建議清掃15個以上淋巴結，但在T4期胃癌患者中，很多學者認為其清掃數目仍然不夠，會導致分期不足。因此有學者[5-6]提出應要綜合考慮淋巴結轉移個數和檢出淋巴結總數，并提出淋巴結轉移率（淋巴結轉移個數/檢出總數，MLR）。本研究通過比較淋巴結轉移率和淋巴結轉移數在判斷T4a胃癌預后效率上的差異，探討淋巴結轉移率的應用價值。

1 對象和方法

1.1 研究對象

2006年2月—2010年9月共有215例T4a期胃癌患者于福建省腫瘤醫院胃腸外科完成D2根治術。入選標準：（1）病理確診，腫瘤累及漿膜層T4a者；（2）完成D2根治術，淋巴結清掃數目大于15個；（3）完整的臨床資料和隨訪結果。排除標準：（1）腫瘤侵襲周圍組織臟器；（2）具有其他腫瘤疾病史或死于其他腫瘤疾?。唬?）發生圍手術期死亡或其他非腫瘤相關疾病。

1.2 隨訪

術后隨訪采用電話、門診及寄信件等方式，截止2016年8月31日，中位隨訪時間55個月（3～114個月）。

1.3 分期

pN分期依據淋巴結轉移個數分為 4期[7]：pN0（0）、pN1（1～2）、pN2（3～6）、pN3（≥7）。將MLR分期依據淋巴結轉移率大小分為4期[8]：MLR0（0）、MLR1（ 0～ 0.2）、MLR2（0.2～0.5）、MLR3（＞0.5）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。應用Spearman相關分析研究淋巴結轉移個數、轉移率與檢出淋巴結總數之間是否具有相關性；應用Kaplan-Meier法計算5年生存率；單因素分析采用Log-rank檢驗進法；應用Cox比例風險回歸模型確立T4a期胃癌的獨立預后因素。繪制ROC曲線，比較淋巴結轉移率與轉移個數在預測T4a期胃癌患者術后5年生存率的準確性。P＜0.05差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

影響T4a胃癌患者術后生存的臨床資料及5年生存率總結見表1。

2.2 Spearman相關分析結果

Spearman分析顯示：淋巴結轉移個數與檢出淋巴結總數間的相關系數r=0.264（P＜0.05），兩者顯著相關。淋巴結轉移率與檢出淋巴結總數間的相關系數為r=0.017（P＞0.05）（圖1、圖2）。

2.3 影響胃癌患者預后的因素

單因素分析：單因素分析表明，影響T4a胃癌患者預后的因素包括：腫瘤分化程度、脈管侵犯、淋巴結分期及淋巴結轉移率分期。

多因素分析：在影響預后的4個因素中，發現“淋巴結轉移率分期”是影響T4a期胃癌患者預后的獨立因素，其危險度為2.350。見表2。

2.4 ROC曲線分析結果

以T4a期胃癌患者術后5年死亡與否為判斷標準，對215例患者繪制ROC曲線。MLR分期ROC曲線下面積為0.716（95%CI：0.649～0.783），pN分期ROC曲線下面積為0.676（95%CI：0.604～0.747），兩者差異無統計學意義（P=0.192）（圖3）。

3 討論

本研究以T4a期胃癌患者為研究對象，是因為隨著腫瘤浸潤程度的加深，淋巴結轉移數亦增加，對于T1～T3期胃癌患者，清掃淋巴結數目在15枚以上，能夠進行準確的分期；但對于T4期胃癌患者，要求下限15枚，我們認為仍會造成分期不足。本研究平均檢出淋巴結數目為28.29個，發現當檢出淋巴結數目在29個以上，淋巴結轉移個數與檢出淋巴結總數不具有相關性，認為可以達到準確分期。沈凱等[9]研究發現，淋巴結清掃數目≥30個胃體癌患者與15～29個患者的預后相比差異無統計學意義。而凌佳倩等[10]研究發現存在差異，并建議淋巴結清掃數目應至少達到20枚，以保證胃癌淋巴結清掃術的質量，改善患者預后。盡管尚無普遍接受的用于胃癌精確分期所需的最小淋巴結數目，但對于T4a期患者，以要求送檢至少15枚淋巴結，我們認為存在分期不足，故對于送檢數目不足的情況，可以考慮選擇淋巴結轉移率進行淋巴結分期。

表 1 胃癌患者臨床病理參數及術后5年生存率

圖1 淋巴結轉移個數與檢出總數的相關性

圖2 淋巴結轉移率與檢出總數的相關性

表2 Cox模型篩選的危險因素及參數估計

圖3 MLR分期及pN分期的ROC對比曲線

目前關于淋巴結轉移率分期的不同的研究中，因各研究對象的內部構成的不同，造成選用的分期截點不盡相同，如：（0，0.15，0.40）[5]、（0，0.20，0.50）[8]、（ 0，0.10，0.25）[11]等，尚無一個合理統一的標準。本研究參照Kutlu等[8]研究中應用的（0，0.2，0.5），因為該研究納入了9 357例的患者，是一個相對合理、準確、可以參考選用的分期截點。由于缺少一個合理的分期標準，也限制了不同研究間的對比及其應用，因此確定一個合理的MLR截點，也是擴大其應用的關鍵。

本研究發現在T4a期胃癌患者中，MLR分期是獨立的預后因素，MLR分期HR為2.350大于pN分期HR 1.635。Bouliaris等[12]回顧性分析110例接受D1淋巴結切除加胃左動脈淋巴結清掃的胃癌患者，發現淋巴結分期和淋巴結轉移率分期都是重要的預后因素，但是在pN分期的N1和N2期分層分析中，存在不同的MLR分期，其生存存在差異，他們認為MLR分期不受淋巴結清掃總數影響，可以作為行常規淋巴結清掃術胃癌的分期工具。

淋巴結轉移率分期不受檢出淋巴結總數的影響，是獨立的預后因素，在預測5年死亡與否的效用與pN分期相當，是一個相對穩定的評估方式，并且也應用在其他腫瘤研究中，如乳腺癌[13]、結直腸癌[14]，胰腺癌[15]等。因此可以把淋巴結轉移率分期作為評估預后重要參考工具之一。