淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在評(píng)估T4a期胃癌患者預(yù)后的探討

陳烽 林建清 黃志軍 陳志耀 葉澤毅 王偉東

胃癌是第4常見(jiàn)惡性腫瘤，死亡率在第3位[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的重要因素之一[2]，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行準(zhǔn)確的分期，是評(píng)估預(yù)后、指導(dǎo)治療的關(guān)鍵，但檢出淋巴結(jié)數(shù)目不夠，會(huì)導(dǎo)致分期不足，這種現(xiàn)象稱(chēng)為“Will Rogers”現(xiàn)象[3]；第8版胃癌TNM分期[4]建議清掃15個(gè)以上淋巴結(jié)，但在T4期胃癌患者中，很多學(xué)者認(rèn)為其清掃數(shù)目仍然不夠，會(huì)導(dǎo)致分期不足。因此有學(xué)者[5-6]提出應(yīng)要綜合考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)和檢出淋巴結(jié)總數(shù)，并提出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)/檢出總數(shù)，MLR）。本研究通過(guò)比較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)在判斷T4a胃癌預(yù)后效率上的差異，探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

2006年2月—2010年9月共有215例T4a期胃癌患者于福建省腫瘤醫(yī)院胃腸外科完成D2根治術(shù)。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理確診，腫瘤累及漿膜層T4a者；（2）完成D2根治術(shù)，淋巴結(jié)清掃數(shù)目大于15個(gè)；（3）完整的臨床資料和隨訪結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤侵襲周?chē)M織臟器；（2）具有其他腫瘤疾病史或死于其他腫瘤疾病；（3）發(fā)生圍手術(shù)期死亡或其他非腫瘤相關(guān)疾病。

1.2 隨訪

術(shù)后隨訪采用電話、門(mén)診及寄信件等方式，截止2016年8月31日，中位隨訪時(shí)間55個(gè)月（3～114個(gè)月）。

1.3 分期

pN分期依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)分為 4期[7]：pN0（0）、pN1（1～2）、pN2（3～6）、pN3（≥7）。將MLR分期依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率大小分為4期[8]：MLR0（0）、MLR1（ 0～ 0.2）、MLR2（0.2～0.5）、MLR3（＞0.5）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用Spearman相關(guān)分析研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、轉(zhuǎn)移率與檢出淋巴結(jié)總數(shù)之間是否具有相關(guān)性；應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算5年生存率；單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)法；應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型確立T4a期胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素。繪制ROC曲線，比較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)在預(yù)測(cè)T4a期胃癌患者術(shù)后5年生存率的準(zhǔn)確性。P＜0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

影響T4a胃癌患者術(shù)后生存的臨床資料及5年生存率總結(jié)見(jiàn)表1。

2.2 Spearman相關(guān)分析結(jié)果

Spearman分析顯示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)與檢出淋巴結(jié)總數(shù)間的相關(guān)系數(shù)r=0.264（P＜0.05），兩者顯著相關(guān)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與檢出淋巴結(jié)總數(shù)間的相關(guān)系數(shù)為r=0.017（P＞0.05）（圖1、圖2）。

2.3 影響胃癌患者預(yù)后的因素

單因素分析：?jiǎn)我蛩胤治霰砻鳎绊慣4a胃癌患者預(yù)后的因素包括：腫瘤分化程度、脈管侵犯、淋巴結(jié)分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分期。

多因素分析：在影響預(yù)后的4個(gè)因素中，發(fā)現(xiàn)“淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分期”是影響T4a期胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，其危險(xiǎn)度為2.350。見(jiàn)表2。

2.4 ROC曲線分析結(jié)果

以T4a期胃癌患者術(shù)后5年死亡與否為判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)215例患者繪制ROC曲線。MLR分期ROC曲線下面積為0.716（95%CI：0.649～0.783），pN分期ROC曲線下面積為0.676（95%CI：0.604～0.747），兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.192）（圖3）。

3 討論

本研究以T4a期胃癌患者為研究對(duì)象，是因?yàn)殡S著腫瘤浸潤(rùn)程度的加深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)亦增加，對(duì)于T1～T3期胃癌患者，清掃淋巴結(jié)數(shù)目在15枚以上，能夠進(jìn)行準(zhǔn)確的分期；但對(duì)于T4期胃癌患者，要求下限15枚，我們認(rèn)為仍會(huì)造成分期不足。本研究平均檢出淋巴結(jié)數(shù)目為28.29個(gè)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)檢出淋巴結(jié)數(shù)目在29個(gè)以上，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)與檢出淋巴結(jié)總數(shù)不具有相關(guān)性，認(rèn)為可以達(dá)到準(zhǔn)確分期。沈凱等[9]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥30個(gè)胃體癌患者與15～29個(gè)患者的預(yù)后相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而凌佳倩等[10]研究發(fā)現(xiàn)存在差異，并建議淋巴結(jié)清掃數(shù)目應(yīng)至少達(dá)到20枚，以保證胃癌淋巴結(jié)清掃術(shù)的質(zhì)量，改善患者預(yù)后。盡管尚無(wú)普遍接受的用于胃癌精確分期所需的最小淋巴結(jié)數(shù)目，但對(duì)于T4a期患者，以要求送檢至少15枚淋巴結(jié)，我們認(rèn)為存在分期不足，故對(duì)于送檢數(shù)目不足的情況，可以考慮選擇淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率進(jìn)行淋巴結(jié)分期。

表 1 胃癌患者臨床病理參數(shù)及術(shù)后5年生存率

圖1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)與檢出總數(shù)的相關(guān)性

圖2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與檢出總數(shù)的相關(guān)性

表2 Cox模型篩選的危險(xiǎn)因素及參數(shù)估計(jì)

圖3 MLR分期及pN分期的ROC對(duì)比曲線

目前關(guān)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分期的不同的研究中，因各研究對(duì)象的內(nèi)部構(gòu)成的不同，造成選用的分期截點(diǎn)不盡相同，如：（0，0.15，0.40）[5]、（0，0.20，0.50）[8]、（ 0，0.10，0.25）[11]等，尚無(wú)一個(gè)合理統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究參照Kutlu等[8]研究中應(yīng)用的（0，0.2，0.5），因?yàn)樵撗芯考{入了9 357例的患者，是一個(gè)相對(duì)合理、準(zhǔn)確、可以參考選用的分期截點(diǎn)。由于缺少一個(gè)合理的分期標(biāo)準(zhǔn)，也限制了不同研究間的對(duì)比及其應(yīng)用，因此確定一個(gè)合理的MLR截點(diǎn)，也是擴(kuò)大其應(yīng)用的關(guān)鍵。

本研究發(fā)現(xiàn)在T4a期胃癌患者中，MLR分期是獨(dú)立的預(yù)后因素，MLR分期HR為2.350大于pN分期HR 1.635。Bouliaris等[12]回顧性分析110例接受D1淋巴結(jié)切除加胃左動(dòng)脈淋巴結(jié)清掃的胃癌患者，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分期都是重要的預(yù)后因素，但是在pN分期的N1和N2期分層分析中，存在不同的MLR分期，其生存存在差異，他們認(rèn)為MLR分期不受淋巴結(jié)清掃總數(shù)影響，可以作為行常規(guī)淋巴結(jié)清掃術(shù)胃癌的分期工具。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分期不受檢出淋巴結(jié)總數(shù)的影響，是獨(dú)立的預(yù)后因素，在預(yù)測(cè)5年死亡與否的效用與pN分期相當(dāng)，是一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的評(píng)估方式，并且也應(yīng)用在其他腫瘤研究中，如乳腺癌[13]、結(jié)直腸癌[14]，胰腺癌[15]等。因此可以把淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分期作為評(píng)估預(yù)后重要參考工具之一。