CLAG方案和FLAG方案治療難治或復(fù)發(fā)性急性髓系白血病對比觀察

羅文豐，余惠蘭，鄒興立，倪勛，魏錦

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川南充637000)

隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，對于急性髓系白血病(AML)[1,2]病理有了更好的認(rèn)識，并且更多的個(gè)體化治療方案被應(yīng)用在AML患者的治療中，然而仍有20%～40%的患者對誘導(dǎo)治療不響應(yīng)，且50%～70%的患者在獲得完全緩解(CR)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這些情況被定義為難治或復(fù)發(fā)AML(R/R AML)[3,4]。R/R AML患者中廣泛使用的治療方案是以阿糖胞苷(Ara-C)為基礎(chǔ)，聯(lián)合使用其他化療藥物和細(xì)胞因子。大量研究表明，作為一種能夠抑制核糖核苷酸還原酶的細(xì)胞毒性藥物，嘌呤類似物在R/R AML的治療發(fā)揮了重要作用[5, 6]。其中，氟達(dá)拉濱的應(yīng)用較早，常與Ara-C和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)聯(lián)合使用(FLAG方案)治療R/R AML[6,7]，CR率為46%～63%[8]?？死鼮I為新一代嘌呤類似物，被認(rèn)為可以替代氟達(dá)拉濱，可與Ara-C和G-CSF合用(CLAG方案)治療R/R AML[9,10]。據(jù)波蘭成人白血病工作組(PALG)的一項(xiàng)多中心研究報(bào)道，CLAG方案在R/R AML患者中獲得的CR率為50%，1年總體生存率為42%[11]。盡管CLAG或FLAG方案在R/R AML患者中均有良好的有效性，但直接對比這兩種治療方法療效的研究并不多見。本研究旨在比較CLAG和FLAG兩種不同治療方案在R/R AML患者中的療效及預(yù)后，并且分析影響其療效及預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為前瞻性隊(duì)列研究，連續(xù)納入73例2013年3月～2016年6月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科將接受CLAG或FLAG方案治療的R/R AML患者。難治性AML定義：標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲得CR；首次誘導(dǎo)獲得CR后在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；首次獲得CR后的6個(gè)月后復(fù)發(fā)，經(jīng)原方案再誘導(dǎo)化療失??；2次或2次以上復(fù)發(fā)者；髓外白血病持續(xù)存在。復(fù)發(fā)性AML定義：CR后外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞>10%。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)確診為AML；屬于R/R AML；骨髓原始細(xì)胞>10%；將要進(jìn)行嘌呤類似物為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療(CLAG或FLAG方案)；能夠定期接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往使用過含嘌呤類似物的誘導(dǎo)治療(如果多次接受過以嘌呤類似物為基礎(chǔ)誘導(dǎo)治療的患者，只納入第一次治療信息，避免患者重復(fù)納入)；嚴(yán)重心臟功能不全，心律失常，肺功能不全，肝功能不全或腎功能不全；有實(shí)體腫瘤病史；已知對于CLAG或者FLAG方案中相關(guān)藥物過敏或藥物抵抗；妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期女性。收集記錄患者的綜合基線期信息，具體包括：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息(年齡、性別)；臨床病理信息[疾病情況、原發(fā)或繼發(fā)疾病、危險(xiǎn)度分級(根據(jù)NCCN指南列舉的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子異常進(jìn)行判定)、ECOG評分、骨髓原始細(xì)胞、首次誘導(dǎo)CR、既往異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)和挽救治療次數(shù)]。隊(duì)列研究不干預(yù)患者的治療，所有患者經(jīng)過入選排除標(biāo)準(zhǔn)篩選入組研究后，根據(jù)其疾病情況和意愿接受CLAG或者FLAG方案治療。CLAG方案治療27例，男12例、女15例，年齡(50.19±20.74)歲，復(fù)發(fā)AML 17例、難治AML 10例，原發(fā)AML 21例、繼發(fā)AML 6例，危險(xiǎn)度分級：低危、中危、高危和未知分別為1、16、9和1例，ECOG評分為0、1、2分分別有9、17、1例，骨髓原始細(xì)胞比例中位值為38.8%(24.0%，65.8%)，首次誘導(dǎo)獲得CR為15例，既往接受過allo-HSCT為5例，一線挽救治療20例、二線或更高挽救治療7例。FLAG方案治療46例，男24例、女22例，年齡(47.87±17.82)歲，復(fù)發(fā)AML 28例、難治AML 18例，原發(fā)AML 36例、繼發(fā)AML 10例，危險(xiǎn)度分級：低危、中危、高危和未知分別為8、23、14和1例，ECOG評分為0、1、2分分別為12、29、5例，骨髓原始細(xì)胞比例為43.2%(28.1%，63.0%)，首次誘導(dǎo)獲得CR為17例，既往接受過allo-HSCT為10例，一線挽救治療37例、二線或更高挽救治療9例。兩者上述資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 CLAG方案為5 mg/(m2·d)克拉屈濱，靜脈滴注，第1～5天；2 g/(m2·d)阿糖胞苷，靜脈滴注，第1～5天；300 μg/d非格司亭，靜脈滴注，第0～5天；聯(lián)合或不聯(lián)合10 mg/(m2·d)米托蒽醌3天治療。FLAG方案為30 mg/(m2·d)氟達(dá)拉濱，靜脈滴注，第1～5天；2 g/(m2·d)阿糖胞苷，靜脈滴注，第1～5天；非格司亭，靜脈滴注，第0～5天；聯(lián)合或不聯(lián)合10 mg/(m2·d)去甲柔紅霉素3天治療。

1.3 隨訪和療效評估 中位隨訪時(shí)間為10.0個(gè)月，隨訪截至?xí)r間為2017年2月。記錄接受兩方案治療患者CR例數(shù)，并計(jì)算總有效率(ORR)，記錄接受allo-HSCT患者例數(shù)。比較CLAG與FLAG治療不同基線期特征患者CR。CR定義為治療后骨髓原始細(xì)胞低于5%，處于穩(wěn)定狀態(tài)，并且無白血病細(xì)胞浸潤、無額外輸注需求，白細(xì)胞數(shù)目大于1×109/L，血小板數(shù)目大于100×109/L。部分緩解(PR)定義為骨髓原始細(xì)胞在5%～25%，或者骨髓原始細(xì)胞百分比有50%以上的下降，或者原始細(xì)胞<5%但可見Auer小體。ORR定義為實(shí)現(xiàn)CR或PR的合計(jì)患者比例。

1.4 預(yù)后判斷 比較接受兩方案治療患者總生存期(OS)，比較CLAG與FLAG治療不同基線期特征患者OS。OS定義為從治療起到由于任何原因死亡的生存時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 兩種治療方案療效比較 本研究納入的73例患者中共有62例進(jìn)行了治療應(yīng)答評估，其中CLAG方案治療23例、FLAG方案治療39例，其余患者由于個(gè)人原因未接受評估。其中CLAG方案治療和FLAG方案治療患者分別有11、15例達(dá)CR，15、21例達(dá)ORR，兩者比較P分別為0.470、0.381。CLAG、FLAG方案治療患者中接受allo-HSCT分別為5、6例，兩者相比P=0.528。

2.2 兩種治療方案OS比較 K-M曲線結(jié)果顯示，CLAG、FLAG治療患者中位OS分別為10.0(95%CI：3.4～16.6)、9.0(95%CI：6.6～11.4)個(gè)月，兩者OS比較P=0.151。

2.3 兩種治療方案不同基線特征CR、OS比較 兩種方案治療在不同基線期特征患者中的CR率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。在復(fù)發(fā)AML患者中，接受CLAG治療的患者相比于接受FLAG治療的患者獲得了更長的OS(P=0.049)；對于危險(xiǎn)度分級為高危(P=0.053)、首次誘導(dǎo)獲得CR(P=0.063)和既往接受過allo-HSCT(P=0.063)的患者，接受CLAG治療相對于接受FLAG治療有更好OS的趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；其他不同基線特征兩種方案治療患者OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

CLAG和FLAG方案主要聯(lián)合了Ara-C、G-CSF和嘌呤類似物藥物。其中Ara-C經(jīng)磷酸化可以形成有活性的代謝產(chǎn)物Ara-CTP，它是一種DNA聚合酶的抑制因子，可結(jié)合在DNA上從而終止DNA鏈的延長來引起細(xì)胞凋亡[12]。G-CSF是在血液疾病中常用的細(xì)胞因子，在R/R AML患者的治療過程中，G-CSF可動員造血祖細(xì)胞，從而促進(jìn)骨髓細(xì)胞的分化[13]。

表1 CLAG與FLAG方案治療不同基線特征CR比較

嘌呤類似物能夠促進(jìn)細(xì)胞對Ara-CTP的攝取及其在細(xì)胞內(nèi)的累積，從而進(jìn)一步提高對癌細(xì)胞的殺傷作用。除了共同的聯(lián)合藥物，CLAG和FLAG方案中的氟達(dá)拉濱和克拉屈濱對造血系統(tǒng)均發(fā)揮了重要作用。氟達(dá)拉濱可通過抑制核糖核苷酸還原酶進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖?？死鼮I除了具有和氟達(dá)拉濱相似的作用機(jī)制外，還可通過改變線粒體的膜電位來誘導(dǎo)細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[14,15]。因此，使用克拉屈濱的CLAG方案日益受到關(guān)注。

近年來，已經(jīng)有一些研究比較嘌呤類似物為主的化療方案與其他藥物化療方案對于R/R AML患者的療效。例如，一項(xiàng)回顧性研究對比了CLAG和一種由Ara-C、米托蒽醌和依托泊苷組成的化療方法(MEC)治療R/R AML患者的療效，結(jié)果顯示CLAG治療組的患者相對于MEC治療組的患者獲得了更高的CR率[16]。另一項(xiàng)研究對比了由阿糖胞苷、阿克拉霉素和G-CSF組成的方案(CAG)與減低劑量的FLAG方案對61例R/R AML患者的療效，結(jié)果顯示接受減低劑量FLAG方案治療的患者有較高CR率[17]。一項(xiàng)回顧性研究對比了以克拉屈濱為主的化療方案和以氟達(dá)拉濱為主的化療方案在R/R AML患者中的療效，發(fā)現(xiàn)克拉屈濱治療組得到CR率為62.7%，氟達(dá)拉濱組獲得CR率為61.4%，其兩組方法的療效無顯著差異[18]。上述研究的結(jié)果說明，在R/R AML患者中CLAG和FLAG取得了相似的療效。與這一研究結(jié)果趨勢一致，本研究發(fā)現(xiàn)對于R/R AML患者，CLAG方案治療與FLAG方案治療獲得CR和ORR例數(shù)比較無顯著差異。

此外，我們還研究了R/R AML患者在CLAG或FLAG方案治療后生存期的對比，結(jié)果顯示，接受這兩種治療的患者在OS上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與其他研究結(jié)果的趨勢一致[18]。從這些結(jié)果來看，盡管克拉屈濱和氟達(dá)拉濱的作用特點(diǎn)略有不同，但影響患者OS的主要因素可能是CLAG和FLAG方案的共同聯(lián)合藥物以及嘌呤類似物的共同作用機(jī)制。嘌呤類似物與Ara-C的協(xié)同作用大大增強(qiáng)了細(xì)胞毒性，從而提高了抗白血病效應(yīng)[19]；G-CSF通過促進(jìn)骨髓細(xì)胞的分化，改善了造血系統(tǒng)的活力，因此從長期來看，造血功能逐漸得到良好的恢復(fù)[13]。

據(jù)報(bào)道，CLAG方案在首次誘導(dǎo)獲得CR、原發(fā)AML和危險(xiǎn)度分級非高危的復(fù)發(fā)性的AML患者中獲得了更好的OS，然而在繼發(fā)AML患者中FLAG治療后的OS更長[18]。我們的研究也進(jìn)一步進(jìn)行了CLAG和FLAG兩種方案治療在不同基線期特征中療效的比較，發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)AML的患者中，經(jīng)CLAG方案治療的患者獲得了更久的OS，危險(xiǎn)度分級為高危、首次誘導(dǎo)CR和既往接受過allo-HSCT的患者，CLAG方案治療后患者表現(xiàn)出更好的OS的趨勢，這可能的原因是這幾類患者可能存在更嚴(yán)重的耐藥情況，而克拉屈濱有更強(qiáng)的促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，因此在這些患者中CLAG較FLAG方案治療更有優(yōu)勢。我們得出的結(jié)果與上述報(bào)道結(jié)果不完全一致，可能的原因有：納入患者的年齡不同，本研究患者平均年齡小于上述研究中的患者；治療方法不全相同，我們的研究主要采用了CLAG方案和FLAG方案，而在Park等[18]的研究中，克拉屈濱治療組包含了CLAG(n=31)、CLAG結(jié)合米托蒽醌(CLAG-M，n=34)，且年長患者使用了修正的CLAG方案(mCLAG，n=13)，這些治療方案上的差異也可能導(dǎo)致了亞組分析結(jié)果的不同。

本研究仍有一些不足：本研究僅納入R/R AML 患者73例，樣本量相對較小，因此統(tǒng)計(jì)效能較低；隨訪時(shí)間較短(中位值為9個(gè)月)，因此患者經(jīng)CLAG和FLAG兩種方案治療后的長期療效未能評估，然而R/R AML患者生存期本來就短且容易失訪，因此如何提高患者的隨訪規(guī)范性是之后研究的重點(diǎn)；本研究為單中心隊(duì)列研究，可能存在多種偏倚和混雜因素，從而影響研究結(jié)果，故需要大規(guī)模的、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步評估CLAG和FLAG方案在R/R AML患者中的療效差異。

綜上所述，CLAG和FLAG方案治療R/R AML患者有相似的療效，但對于復(fù)發(fā)AML、高危危險(xiǎn)度分級、首次誘導(dǎo)治療獲得CR和既往接受過allo-HSCT的患者，CLAG方案可能是更優(yōu)的選擇。