肺泡微石癥1例并文獻回顧

丁彩紅 熊瑜 高緒勝

1 病例資料

病人男,67歲,因“間斷痰中帶血10余年,加重伴胸悶9個月”于2016年9月26日入院。病人于2005年無明顯誘因出現間斷痰中帶血癥狀,多為痰中帶少量鮮紅色血塊,有時為暗紅色血絲,無明顯咳嗽、咳痰、胸悶、憋喘、發熱、心悸、乏力及消瘦癥狀,就診于當地醫院,行胸部CT示雙肺可見斑點及片狀高密度影,部分鈣化,診斷為“肺結核”,給予抗結核治療9個月,停藥后仍有間斷痰中帶血,胸部CT示雙肺病灶逐漸加重,于2007～2015年先后3次抗結核治療,每次約1年余,癥狀無緩解。2016年1月病人痰中帶血較前增多,有時為整口鮮紅色血,每天約2～3口,并出現胸悶、氣短不適,活動后明顯,為求診治收入院。否認家族遺傳病史及其他病史,家族中無類似疾病病人。吸煙史約30年,平均20支/d,戒煙10年;飲酒史約30年,平均250 g/d,戒酒10年。查體無明顯異常。輔助檢查:胸部增強CT示(見圖1):雙肺內見彌漫性分布的結節、粟粒樣鈣化高密度灶,以雙肺下部為著,部分融合成片。縱隔、肺門見廣泛增大并鈣化的淋巴結,增強后無明顯強化。血氣分析:pH值為7.43,動脈血氧分壓(PaO2)為72 mmHg,動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)為41 mmHg, 血氧飽和度(SaO2)為95.7%;肺功能檢查示輕度彌散功能減低;血沉為42 mm/h;血清腫瘤指標無異常;PPD試驗(11 mm×10 mm);結核感染T細胞檢測(ESAT-6) 12(SFCs),結核感染T細胞檢測(CFP10) 18(SFCs),結核抗體陰性;生化檢查示白蛋白為38.1 g/L,免疫球蛋白為25.55 g/L,鈣、磷、鉀、氯均無異常;免疫功能檢測示B細胞CD3-CD19+為7.0%,CD4/CD8為0.88;痰濃縮及氣管鏡毛刷均未找到抗酸桿菌,痰及毛刷TB-DNA、血常規、C反應蛋白、凝血指標、D-二聚體、甲狀旁腺素、心電圖、大小便常規均未見明顯異常。入院診斷為肺部陰影性質待查,考慮肺泡微石癥(PAM)可能性大。行電子氣管鏡示:氣道中遠端可見軟骨樣物質突出管腔,右肺下葉背段黏膜充血,管腔通暢,可見大量白色黏性分泌物;左肺上葉尖后段黏膜充血、狹窄。行肺穿刺活病理示(肺)少量纖維組織玻璃樣變并見鈣化,其中散在少量慢性炎細胞及腺上皮。結合病人臨床癥狀、輔助檢查診斷為PAM。予以對癥處理、出院隨訪,隨訪1年半,病人癥狀無明顯加重。

圖1 胸部增強CT

2 討論

PAM是一種罕見的彌漫性肺部疾病,以肺泡內磷酸鈣鹽微小結節沉積為特征,具有典型的暴風雪樣改變和胸膜下鈣化等胸部影像學表現的臨床疾病。

2.1 流行病學 PAM 可發生于任何年齡,以中青年為主, 地域以亞洲與歐洲為主[1],無明顯性別差異,有家族聚集傾向,家族發病率高達35%～50%[2]。本例病人父母無近親結婚,同胞兄弟姐妹共3人,目前無發病癥狀,X胸片檢查未見明顯異常。

2.2 病因及發病機制 PAM已證實屬于常染色體隱性遺傳疾病,可能與SLC34A2基因突變有關。SLC34A2是編碼磷酸鈉協同轉運蛋白(NaPi-Ⅱb)的基因,主要參與無機磷代謝,SLC34A2基因突變可引起NaPi-Ⅱb 蛋白的截斷或三維構象改變而失去正常轉運功能,導致肺泡內磷酸鹽的清除障礙和微結石的形成[3]。SLC34A2基因突變方式及突變位點多樣,涉及多個外顯子,其中外顯子8突變在中國人群中較為常見[4]。但并非所有病人均有 SLC34A2 突變,Olauson 等[5]發現PAM 可能是一種除 SLC34A2 外的多基因遺傳性疾病。Yserbyt等[6]發現PAM是以CD8+、CD4+T細胞聚集為主的肺泡炎癥,免疫失調亦可能是發病的一個原因。此外,PAM發病可能與接觸油印墨、含鈣鹽的煙草等有害物質及特殊類型病毒感染有一定關系。本例病人未行基因檢測,但病人免疫功能異常,吸煙史較長,可能與本病有關。

2.3 臨床表現 PAM起病隱匿,早期臨床表現缺乏或輕微,常體檢時發現病變,病情進展緩慢,可長期處于靜止狀態,甚至部分病人可自發緩解。隨著病人年齡的增長和病情的進展,可于運動后出現呼吸短促、干咳、胸痛、乏力、氣胸,甚至呼吸困難,病情嚴重者可出現杵狀指[7],咯血者少見,本文病人則以痰中帶血為首發癥狀,癥狀逐漸加重并出現胸悶、氣短不適。有的病人可咯出魚子狀微結石。PAM病人可有肺外結石表現,包括睪丸結石、泌尿道結石和消化道結石及主動脈瓣鈣化與硬化[8],但并不常見,晚期往往出現肺纖維化、肺大皰、肺氣腫、自發性氣胸、肺動脈高壓和肺心病等并發癥,末期多死于肺部感染和心力衰竭。

2.4 影像學表現 PAM胸部影像學改變具有特征性改變, X 線胸片表現為雙肺彌漫性沙粒樣微結節,呈暴風沙狀;密集時中下肺野呈致密的增白影將心臟及輪廓掩蓋,即所謂的心臟消失征現象。胸部CT表現為雙肺彌漫性鈣化的結節影,臟層、縱隔和葉間胸膜下可見線狀鈣化影,而胸膜下肺實質內以及沿支氣管、血管周圍區域內鈣化可融合形成白描征和火焰征,胸膜下帶狀薄壁小囊腫則可形成黑胸膜線[9]。本例病人CT表現為雙肺內見彌漫性分布的結節、粟粒樣鈣化影,可見白描征。

2.5 病理 PAM病理學特征為在擴張的肺泡腔內發現大小不等的紫紅色鈣化小體沿肺泡壁散在分布,肺泡壁相對正常,但存在著輕度慢性炎性細胞浸潤的肺間質性纖維化病變[10]。本例病人病理可見鈣化及少量炎細胞。

2.6 其他輔助檢查 肺功能：早期肺功能無明顯改變,隨病情的進展逐漸出現彌散功能降低,最終可出現限制性通氣障礙,通氣/血流比例失調,導致動脈血氧分壓降低,尤以活動后更明顯。本例病人有輕微彌散功能減低。實驗室檢查缺乏特異性指標,雖肺內微結石是磷酸鈣結晶,但PAM病人血清中鈣磷代謝未見異常改變,本例病人血清中鈣磷代謝無異常。PAM病人血清中肺表面活性物質相關蛋白-A(SP-A)及SP-D有升高,且與病情的進展程度正相關,但有報道PAM病人肺泡灌洗液中SP-A 和SP-D 卻較正常人低,這可能與PAM 病人肺泡液與血清SP-A、SP-D 值差距過大形成瀑布效應有關,也可能與病變肺泡通透性增加有關[5]。本例病人氣管鏡示氣道中遠端可見軟骨樣物質突出管腔,考慮是微結石。

2.7 鑒別診斷 PAM 的臨床表現缺乏特異性,而且癥狀輕微,常無陽性體征,并且常與影像學表現不相稱,多數病人未予以重視,臨床上亦容易漏診和誤診,尤其容易被誤診為肺結核。本例病人即被誤診為肺結核,病人近11年間斷抗結核治療,抗結核治療無效,癥狀逐漸加重,病人痰涂片從未找到抗酸桿菌,痰結核菌培養均未培養到結核分枝桿菌,雖然PPD試驗一般陽性,T-SPOT-TB陽性,考慮與結核感染有關。故臨床上需與粟粒型肺結核、矽肺、結節病、特發性肺含鐵血黃素沉著癥等疾病鑒別。

2.8 治療與預后 PAM至今無有效的治療方法。肺移植是終末期PAM唯一有效的方法[11],糖皮質激素和肺泡灌洗對本病基本無效。文獻報道長期應用依替磷酸鈉對PAM病人有效,能改善臨床癥狀及影像學[12],也有報道依替磷酸鈉治療后癥狀及影像學無任何改善[13]。對基因SLC34A2的進一步研究可能成為這一疾病精準診治的突破點。總的來說,目前PAM 的治療主要還是對癥治療,尤其是氧療,氧療不但可以改善癥狀、增加活動耐力,還能延緩進展為肺動脈高壓及肺心病。此外,病人應避免或減少粉塵、煙霧吸入,避免主動和被動吸煙,以免加重肺部損害。