早期相11C-PIB PET顯像探討阿爾茨海默病患者腦功能網絡改變

李 燦，徐白萱，張錦明，劉家金，富麗萍

(中國人民解放軍總醫院核醫學科，北京 100853)

PET分子探針可反映淀粉樣斑塊沉積(β-淀粉樣蛋白)和腦代謝等信息，在阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)的診斷及鑒別診斷中發揮重要作用。在生理及病理狀態下，腦血流量與腦葡萄糖代謝率的改變均相匹配[1]。11C-匹茲堡化合物(11C-Pittsburgh compound B，11C-PIB)是目前應用最廣泛的淀粉樣斑塊示蹤劑。早期相11C-PIB顯像，即灌注11C-PIB(perfusion11C-PIB，11C-pPIB)顯像，與18F-FDG代謝顯像有良好的相關性[2]。既往研究[2-3]多為基于感興趣區或全腦體素水平進行測量，而從全腦網絡的角度分析11C-pPIB與葡萄糖代謝的相關性，并探討疾病進展過程中腦灌注網絡變化的研究鮮見。

多變量統計分析方法常用來分析多種神經影像學數據的分布差異及其相互關系，為綜合利用多模態影像數據提供了良好框架。平行獨立成分分析法(parallel independent component analysis， pICA)[4]是獨立成分分析法(independent component analysis， ICA)的一種擴展形式，常用于研究淀粉樣斑塊沉積所致神經退變和認知能力下降的機制，以及AD人群中斑塊沉積和葡萄糖代謝空間分布的差異[5]。本研究采用pICA方法，從11C-pPIB和18F-FDG PET數據中提取全腦功能網絡，探討AD及輕度認知障礙(mild cognitive impairment， MCI)患者全腦功能網絡的變化模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年3月—2011年12月于我院就診的14例AD患者(AD組)和12例MCI患者(MCI組)。AD組納入標準：年齡>50歲，符合美國國立神經病語言障礙卒中研究所/阿爾茨海默病及相關疾病協會發布的AD診斷標準，簡易智能狀態檢查量表(mini-mental state examination， MMSE)評分≤23分，臨床癡呆量表(clinical dementia rating， CDR)≥1分，Hachinski缺血指數評分<4分。MCI組納入標準：記憶障礙>6個月，CDR評分0.5分，日常生活能力量表(activities of daily living scale， ADL)評分<26分。

收集同期認知功能正常的14名志愿者為對照組，納入標準：年齡>50歲，無認知功能障礙病史，MMSE評分>28分。3組一般資料見表1。受試者均為右利手，初中以上學歷，無顯著神經退行性變或心理疾病、異常腦結構變化(腫瘤等)及可能對診斷造成混淆的內科疾病(甲狀腺功能障礙等)。本研究獲得中國人民解放軍總醫院倫理審查委員會批準(20100428-003)，所有受試者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 PET/CT掃描 采用Siemens Biograph Truepoint 64 PET/CT掃描儀。11C-PIB和18F-FDG由本科室自行合成，放射化學純度>95%。CT圖像用于PET發射數據的衰減校正及后期圖像配準(電壓120 kV，電流100 mA，層厚3.75 mm)。經靜脈注射11C-PIB 4.81～5.55 MBq(0.13～0.15 mCi/kg體質量)，注射完畢后即刻開始動態PET掃描，采用3D、列表模式，連續采集60 min。以迭代法重建成26幀圖像(10 s 1幀，5 s 6幀，20 s 4幀，60 s 2幀，120 s 3幀，300 s 10幀)，獲得軸位、矢狀位及冠狀位CT、PET及PET/CT融合圖像。注射18F-FDG前常規禁食4～6 h，控制空腹血糖<11 mmol/L。靜脈注射18F-FDG，劑量4.81～5.55 MBq(0.13～0.15 mCi/kg體質量)，使受檢者于安靜環境下平臥50 min后進行圖像采集。采用3D模式，采集10 min，CT掃描參數及圖像重建方法同11C-PIB PET/CT掃描。所有受試者均于2周內接受18F-FDG和11C-PIB PET/CT檢查，時間間隔≥2天，順序隨機。

1.2.2 MR掃描 采用GE Signa HD 3.0T超導型MR掃描儀，標準頭線圈。以矢狀位三維快速擾相梯度回波序列采集T1W全腦結構圖像，TR 7.0 ms，TE 2.9 ms，反轉時間450 ms，層厚1.2 mm，矩陣256×256，FOV 240 mm×240 mm，用于空間標準化及配準。在1周內完成MR與PET/CT檢查。

1.3 數據處理及分析 首先對MR結構像進行分割，分為灰質、白質和腦脊液；然后采用SPM 8 DARTEL軟件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)生成一個適合本數據集的結構模板。將動態11C-PIB顯像中間圖像(第16幀)和18F-FDG圖像配準至相應MR結構圖像。帶著MR圖像配準過程中生成的形變場，將PET圖像轉換到之前生成的結構模板[6]。最后將所有圖像標準化至蒙特利爾神經研究所(Montreal Nerological Institute， MNI)空間。

表1 3組間一般資料和精神心理量表評分比較

表2 與對照組比較，AD患者18F-FDG代謝減低的腦區

表3 與對照組比較，AD患者11C-pPIB低灌注的腦區

參考文獻[7]方法，將獨立成分的數量設置為8個，采用pICA法(ICA工具箱，http://icatb.sourceforge.net，Matlab 7.1)從11C-pPIB和18F-FDG顯像數據中聯合提取其內在獨立的統計因子構成腦功能網絡，并計算其相關性，以相關系數表示其間的關系。11C-pPIB和18F-FDG顯像數據的獨立成分分別測定受試者腦灌注和腦代謝的變化。對所有獨立成分取閾值，|Z|>1.5為腦灌注和腦代謝差異有統計學意義的腦區。根據相關系數確定2種影像數據相關性最高的獨立成分對。

取相關性最高的11C-pPIB和18F-FDG顯像數據成分對，采用雙樣本t檢驗，對AD組與對照組間、MCI組與對照組間基于體素水平進行組間比較，獲得差異有統計學意義的腦區。對多重比較的統計結果采用AlphaSim進行校正(半高寬為6 mm)，P<0.05(AlphaSim校正，P<0.001，最小集群大小為12個體素)為差異有統計學意義。

1.4 統計學分析 采用SPSS 18.0統計分析軟件。以χ2檢驗比較AD組、MCI組與對照組間的性別差異，以單因素方差分析比較年齡和精神心理學量表評分的差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

AD組、MCI組與對照組間年齡、MMSE和CDR評分總體差異均有統計學意義(P均<0.05)，性別構成和受教育程度差異無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

2.111C-pPIB與18F-FDG高度相關的腦區11C-pPIB獲得的腦灌注網絡與18F-FDG代謝網絡高度相關(r=0.92)，并與默認網絡(default mode network， DMN)存在空間重疊。18F-FDG低代謝與11C-pPIB低灌注相關的腦區包括雙側額中回、前扣帶回、后扣帶回/楔前葉、顳上回、顳極和眶額回，見圖1。AD組與對照組、MCI組與對照組間相關性最高的數據成分對為18F-FDG低代謝(t=-4.377 4、-3.727 9，P=0.000 2、0.001 0，AlphaSim校正)和11C-pPIB低灌注(t=-3.690 7、-3.799 3，P=0.001 0、0.000 9，AlphaSim校正)。

圖1 11C-pPIB與18F-FDG相關網絡 11C-pPIB低灌注(A)與18F-FDG低代謝區(B)相關的腦區包括雙側額中回、前扣帶回、后扣帶回/楔前葉、顳上回、顳極和眶額回

圖2 與對照組比較，AD患者18F-FDG和11C-pPIB有差異的腦區 A.18F-FDG低代謝腦區； B.11C-pPIB低灌注腦區 兩者空間重疊的腦區包括右側顳上回(黑箭)和后扣帶回(白箭)

2.218F-FDG和11C-pPIB顯像組間差異腦區 與對照組比較，AD組患者18F-FDG代謝減低的腦區見表2、圖2A，11C-pPIB低灌注的腦區見表3、圖2B。11C-pPIB低灌注區域少于18F-FDG低代謝區域，但存在空間重疊，包括顳上回、邊緣葉/海馬旁回、頂上小葉、后扣帶回和前扣帶回。

與對照組比較，MCI組患者18F-FDG的低代謝腦區分布在右側直回/眶額回、左側后扣帶回、右側顳下回和右側頂下小葉/顳上回，見圖3A；11C-pPIB低灌注腦區為右側頂下小葉，見圖3B。

3 討論

既往研究[2-3]顯示動態11C-PIB PET顯像可以提供腦血流(早期相)和淀粉樣斑塊沉積(晚期相)的雙重信息，且11C-pPIB與18F-FDG圖像之間相似性極高。本研究旨在觀察能否從早期相11C-PIB數據中提取功能性腦網絡，并評估其在AD、MCI患者與健康人群之間是否存在差異。

3.111C-pPIB和18F-FDG高度相關的腦網絡 AD患者存在腦結構、腦功能和認知改變，腦網絡異常與之并存[8]。盡管各研究所用方法不同，但功能連接減低和糖代謝減低呈一致性變化[8]。本研究采用pICA方法，發現18F-FDG和11C-pPIB數據中高度相關的腦區覆蓋額中回、前扣帶回、后扣帶回/楔前葉、顳上回、顳極和眶額回，大部分與DMN相重疊[9]。DMN區域在靜息態時激活(因此稱為“默認”)，但在執行認知任務時神經活動減低。DMN的功能屬性可在不同任務和各種疾病中體現[10]，如早期AD患者存在事件記憶障礙，對應的DMN功能連接出現異常。DMN功能連接的異常狀況隨著疾病的進展而加重，這也是FDG代謝減低的原因[11]。腦葡萄糖代謝網絡與靜息態功能連接之間具有高度重疊，提示葡萄糖消耗和腦血流量變化在神經活動中同時存在，而11C-pPIB有望作為神經功能指標用于神經科學研究。

圖3 與對照組比較，MCI患者18F-FDG和11C-pPIB有差異腦區 A.18F-FDG低代謝腦區為右側直回(箭頭)和頂下小葉(白箭)； B.11C-pPIB低灌注腦區位于右側頂下小葉(箭)

3.211C-pPIB和18F-FDG顯像差異腦區 本研究結果顯示，與對照組比較，AD組18F-FDG代謝減低的腦區為雙側扣帶回、顳上回、邊緣葉/海馬旁回等。既往研究[11]表明，AD患者典型低代謝區為內側顳葉、顳上回、前扣帶回、后扣帶回/楔前葉、頂上小葉和顳頂交界區皮質，本研究結果與之相似。本研究中，AD患者11C-pPIB低灌注腦區位于顳上回、顳下回、頂上小葉和后扣帶回，與既往采用99Tcm-SPECT顯像所示AD特異性顳頂交界區皮質的低灌注模式相一致[12]。MCI患者18F-FDG低代謝區位于右側直回/眶額回、左側后扣帶回、右側顳下回和右側頂下小葉/顳上回，但11C-pPIB低灌注區域僅位于右側頂下小葉。頂下小葉是DMN的一個重要腦區，與后扣帶回/楔前葉有緊密的功能連接[13]。Esposito等[14]發現進展為AD的MCI患者存在右側頂下小葉功能連接增加，提示該區域在AD疾病發展過程中有重要作用。本研究發現頂下小葉同時存在18F-FDG低代謝和11C-pPIB低灌注，提示可能為AD早期神經變性的表現。

總之，本研究結果表明AD患者11C-pPIB顯像顯示的低灌注區與18F-FDG低代謝區大致相仿，兩者均與DMN存在空間重疊，提示11C-pPIB有望成為早期診斷AD的神經功能指標，并為18F-FDG顯像提供互補信息。