重復測量分析左心房最小容積與最大容積在評價蒽環類藥物所致心臟毒性中的應用價值

牛琳，趙敏，周芳，劉堅，包凌云

（浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院，浙江 杭州 310006，1.超聲影像科；2.乳腺外科）

化療已被證實是控制乳腺癌進展的有效治療方法，盡管乳腺癌術后化療方案在不斷改進[1]，但其發病率逐年上升。聯合化療可以增強抗腫瘤療效，但同時會導致心臟毒性，嚴重者甚至可能危及患者生命，因此早期監測化療藥物引起的心臟毒性，及時調整治療方案尤為重要。本研究分析左心房最小容積（left atrial minimum volume index，LAVmin）與左心房最大容積（left atrial volume maximum index，LAVmax）與左室舒張功能參數的相關性，并探討其在評價蒽環類藥物所致心臟毒性中的應用價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016年3至2017年3月在杭州市第一人民醫院乳腺外科接受右乳切除術欲行化療的53例乳腺癌患者進行追蹤觀察。納入標準：①18歲以上欲行化療的女性乳腺癌患者；②術后病理證實為浸潤性導管癌，均采用AC聯合化療方案（吡柔比星+環磷酰胺針）；③化療前心電圖、常規心臟超聲以及心功能評價未見異常，預計生存期＞24個月。排除標準：①既往有先天性心臟病、高血壓、冠心病、糖尿病、心肌炎等心臟病史；②既往接受過抗腫瘤化療及放射治療；③患有肥胖、胸廓及脊柱畸形、呼吸系統疾病等影響超聲圖像質量者；④妊娠期、哺乳期患者。本研究經本院醫學倫理委員會審核，所有患者知情同意。

1.2 化療方案 患者均于術后第6天開始接受阿霉素為主的聯合化療，每次療程為1 d，阿霉素劑量為50 mg/m2，每次化療間隔21 d，均完成4次化療。所有患者于第1次化療前1天及每次化療后第1天接受超聲心動圖檢查。根據檢查時間點分為T0、T1、T2、T3、T4共5組。T0組為化療前，T1組為第1次化療組，T2組為第2次化療組，T3組為第3次化療組，T4組為第4次化療組。

1.3 三維超聲心動圖（3DE）檢查方法 應用Philips ieElite彩色超聲診斷儀，配備X5-1、S5-1（頻率2.0～3.5 MHz）超聲探頭。調整適宜的幀頻（15～20幀/s）、探測深度及扇面角度，獲取標準切面。受檢者取左側臥位，同步記錄胸前導聯心電圖。分別測量左心房前后徑（LAD1）、左房左右徑（LAD2）、左房上下徑（LAD3）、二尖瓣口E峰與二尖瓣環側壁組織多普勒e'峰比值（E/e'）。常規掃查后，利用X5-1矩陣型探頭獲取標準心尖四腔心切面，清晰顯示左心房后，啟動全容積“Full Volume”模式，按“acquire”鍵采集清晰左房三維圖像，采集過程中囑患者暫時屏氣，采集連續4個心動周期的左房全容積三維圖像，見圖1。應用QLab軟件3DQa模塊進行在線分析，以心電圖為參照標準，選取R波位置的左心房容積確定為LAVmin；二尖瓣即將開放時的左心房容積為LAVmax，左房射血量（left atrial stroke volume，LASV）=LAVmax-LAVmin，左心房擴張指數（1eft atrial expansion index，LAEI）=LASV/LAVmin。本研究中負責圖像采集的2位醫師均熟練掌握三維超聲的操作及圖像采集；另有2位超聲醫師負責數據采集，且均不知曉所分析圖像患者所處化療周期及用藥情況。所有數據均測量3次取平均值。

圖1 左心房容積的三維圖像

1.4 統計學處理方法 采用SPSS19.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以表示，本研究為重復測量研究設計，由于經重復測量的數據具有自相關性，故采用重復測量方差分析，采用Pearson相關檢驗分析左房容積參數與E/e'的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共有53例患者參與，年齡27～65歲，平均（44.7±11.6）歲，其中45歲以上患者共25例（占47%）。共完成218次圖像采集（采集成功率82%）。其中T0組采集到53組圖像，T1組采集到39組圖像，T2組采集到44組圖像，T3組采集到40組圖像，T4組采集到42組圖像。采集失敗原因主要為化療后胃腸道反應嚴重，白細胞減低等身體原因導致失約；其次為化療期間體質量變化較大導致圖像質量不符合要求。

2.2 重復測量方差分析結果 LAD1、LAD2重復測方差分析球形假設檢驗結果分別為χ2=23.363，P=0.006和χ2=61.151，P＜0.001，均不滿足球形假設，要求進行校正，校正系數分別為Greenhouse-Geisser=0.627，Huynh-Feldt=0.710和Greenhouse-Geisser=0.493，Huynh-Feldt=0.527；方差分析結果分別為F=0.618，P=0.578和F=1.270，P=0.288，認為不同化療時間對于LAD1、LAD2無影響。LAD3重復測量方差分析球形假設檢驗結果為χ2=0.670，P=0.669，滿足球形假設；方差分析結果為F=0.727，P=0.576，認為不同化療時間對于LAD3無影響。E/e'重復測方差分析球形假設檢驗結果為χ2=17.399，P=0.043，不滿足球形假設，要求進行校正，校正系數為Greenhouse-Geisser=0.729，Huynh-Feldt=0.836；方差分析結果為F=6.288，P＜0.001，認為不同化療時間對于E/e'有影響。經Bonferroni兩兩比較分析，結果顯示T0組E/e'與T2、T3及T4組差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。LASV、LAEI重復測方差分析球形假設檢驗結果分別為χ2=11.986，P=0.217和χ2=7.128，P=0.627，滿足球形假設；方差分析結果為F=3.213，P=0.576和F=1.887，P=0.124，認為不同化療時間對于LASV和LAEI無影響。LAVmax、LAVmin重復測方差分析球形假設檢驗結果分別為χ2=10.863，P=0.288和χ2= 10.303，P=0.329，滿足球形假設；方差分析結果分別為F=6.296，P＜0.001和F=8.207，P＜0.001，認為不同化療時間對于LAVmax和LAVmin有影響。經Bonferroni兩兩比較分析，結果顯示T0組LAVmax與T2、T3及T4組差異均有統計學意義（P＜0.05），T0組LAVmin與T1、T2、T3及T4組差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 乳腺癌患者化療前后常規超聲心動圖參數

表1 乳腺癌患者化療前后常規超聲心動圖參數

與T0組比：aP＜0.05，bP＜0.01

參數 T0組（n=53） T1組（n=39） T2組（n=44） T3組（n=40） T4組（n=42） F P LAD1（cm） 3.21±0.41 3.14±0.39 3.23±0.61 3.19±0.47 3.35±0.69 1.970 0.160 LAD2（cm） 3.67±0.41 3.67±0.27 3.77±0.35 3.73±0.36 3.75±0.31 0.618 0.578 LAD3（cm） 4.78±0.39 4.77±0.49 4.87±0.44 4.90±0.29 4.84±0.34 0.727 0.576 E/e' 6.19±1.04 6.59±1.19 6.77±1.52a 7.29±1.81a 7.56±2.20b 6.288 ＜0.001

表2 乳腺癌患者化療前后左房容積參數（

表2 乳腺癌患者化療前后左房容積參數（

與T0組比：aP＜0.05，bP＜0.01

參數 T0組（n=53） T1組（n=39） T2組（n=44） T3組（n=40） T4組（n=42） F P LAVmin（mL） 13.72±3.00 16.93±4.07a 17.48±4.37a 17.13±2.91b 17.74±3.10b 8.207 ＜0.001 LAVmax（mL） 31.38±5.09 35.15±8.09 39.39±8.18b 37.40±7.62a 37.34±7.86b 6.296 ＜0.001 LASV（mL） 17.49±4.32 18.56±3.85 22.10±6.35 20.31±5.58 19.52±5.42 3.213 0.092 LAEI 1.27±0.40 1.19±0.33 1.25±0.34 1.35±0.22 1.10±0.24 1.887 0.124

2.3 相關性分析結果 LAVmin與E/e'、LAVmax與E/e’均存在相關性（P＜0.01），相關系數分別為0.677、0.603。見圖1-2。LASV、LAEI與E/e'無顯著相關性（P＞0.05）。

3 討論

心內膜活檢是公認的評估蒽環類心臟毒性最敏感、最特異的方法，但其為有創性檢查，臨床應用受到限制。超聲心動圖檢查因其無創、快速、費用低等優點被臨床廣泛接受用于監測乳腺癌化療患者心臟功能[2]。常規超聲心動圖指標無法早期發現蒽環類藥物所致心臟毒性，因此需要尋找一種早期發現蒽環類藥物心臟毒性的方法。

圖2 LAVmax與E/e'相關性散點圖（n=218）

圖3 LAVmin與E/e'相關性散點圖（n=218）

左心房擴大是卒中、心血管并發癥性死亡及全因死亡的獨立預測因子[3-4]。蒽環類藥物的應用可導致左室舒張功能受損、左室順應性下降、僵硬度增加[5]，從而導致左室充盈量減少，左房必須通過調節儲存器、管道及助力泵功能來平衡左室充盈量。左房增大是評價左室充盈壓慢性升高的一個有力指標，與二尖瓣口血流頻譜比較，左房指標受到心臟前負荷改變的影響較小[3，6]。2015版美國超聲心動圖協會指南認為測量左房容積很重要，因它反映了左室舒張期灌注壓升高的程度和持續的時間，可預測臨床預后[7]。3DE所測左房容積與CT和MRI的測值相關性很高[8-11]。將MRI所測左房容積作為參考，3DE測量的LA容積較2DE更為準確。在預測心血管不良事件發生率時，3DE也具有更高的價值[12-13]。目前已有較多研究關注于將左房容積作為評價左室舒張功能的替代指標，并且用于預測心血管疾病的預后[14-15]。HATIPOGLU等[4]通過分析LAVmin、LAVmax與心導管所測左室舒張壓的相關性，表明LAVmin、LAVmax均與左室舒張壓存在顯著相關性，并認為對于評價左室舒張功能LAVmin比LAVmax更加敏感。YAMANO等[16]等通過分析不同程度左室舒張功能異常患者的左房容積指標表明，左房功能伴隨左室舒張功能異常所致左房擴大而變化。

常規超聲心動圖指標左房左右徑、上下徑及前后徑化療前后均無顯著變化，提示2DE所測左房參數對于監測化療藥物所致毒性缺乏敏感性。第2次、第3次及第4次化療后E/e’與化療前基礎狀態相比增大，且差異有統計學意義，表明隨著化療次數的增加，左室舒張功能因化療藥物心臟毒性影響而下降。目前采用E/e’評價舒張性心衰和左室舒張功能障礙患者的左室充盈壓被歐美廣泛接受[17-18]。但是，E/e’的數值在8至13之間存在一個“灰色地帶”限制了臨床應用，需要結合其他指標。本研究中，第1次化療后E/e’較基礎狀態均無明顯變化，認為E/e’對于蒽環類藥物早期所致心臟毒性缺乏敏感性。本研究中采用3DE所測T0組LAVmax與T2、T3及T4組有顯著差別，LAVmin于每次化療后與T0組比較均有統計學差異，提示LAVmax與LAVmin對于監測蒽環類藥物的心臟毒性具有較好的敏感性，并且采用3DE測量左房容積相對E/e’的測量更加直觀、簡便。因此利用左房容積評價乳腺癌化療患者心臟毒性具有一定的可行性及敏感性。LAVmin自T1起與T0比較均有顯著差別（P＜0.05），而LAVmax在第一次化療后（T1）與T0比較無顯著差別（P＞0.05），表明LAVmin在監測心臟毒性方面更加敏感。研究表明蒽環類藥物所致毒性早期主要表現為左室舒張功能的下降[19]。左房壁較薄，對于左房壓的增加比較敏感，左室舒張壓的增加可傳遞至左房，從而引起左房體積的增大。但LAVmax作為收縮末期容積還受到左室縱向纖維的機械牽引影響，從而導致左房受到牽拉而主動將血從肺靜脈吸入左房，因此LAVmax不僅受到左室舒張功能的影響，還會受到左室縱向收縮功能的影響。而對于LAVmin，左室舒張末期二尖瓣開放狀態下，左房壓力與左室壓相等，LAVmin可更加直接反應左室舒張功能，不受左室收縮功能的影響。本研究中，LAVmin、LAVmax均與E/e’存在顯著相關性，相關系數分別為0.677、0.603，這與之前的相關研究結果[4，20]相符。

本研究結果顯示，LAEI與E/e’不存在相關性，且每次化療后LAEI、LESV與第1次化療前比較均無統計學差異，表明這些指標對于監測化療后心臟毒性缺乏敏感性。但有研究證實LAEI與左室舒張壓存在顯著相關性[4，21]，可用于間接評價舒張功能，與本研究結果不符。考慮其原因可能為其研究對象均為舒張功能明顯異常或舒張性心衰患者，而本研究中蒽環類藥物對心臟毒性的影響是一個漸進的過程，舒張功能雖受心臟毒性影響下降，卻未達到明顯異常或舒張性心衰的程度，且本研究中研究對象為同一批患者，對這批患者從化療前到4個療程化療結束進行全程評估，不受年齡、血壓及化療方案等因素影響，而文獻中將研究對象分為舒張功能正常組與異常組，因此LVEI對于蒽環類藥物心臟毒性的評價價值及其與左室舒張壓的關系尚需進一步研究明確。本研究尚存在一定的局限性，①本研究采用無創性超聲指標E/e’代表左室舒張壓，而非采用金標準心導管測量左室舒張壓；②三維圖像需要在清晰的二維圖像基礎上獲得，本次研究中因左乳切除術后患者心尖四腔心切面圖像質量欠佳及采集圖像時失約率較高，剔除了左乳切除術后患者以保證圖像質量及采集圖像成功率，但這一局限性限制了左房容積在實際臨床工作中的廣泛應用；③本次研究僅隨訪到第4次化療后的患者圖像，未對化療后藥物的心臟毒性進行長期隨訪；④乳腺癌患者年齡跨度較大，化療前雖均對其心功能進行評價，以排除心功能不全患者，但化療過程中化療藥物心臟毒性在不同年齡組患者中是否存在差異，尚需進一步增加樣本數量并細化分組研究。

綜上所述，本研究認為LAVmin及LAVmax與左室舒張壓存在顯著相關性，可用于評價乳腺癌化療患者蒽環類藥物的心臟毒性。