布地奈德在預防早產兒支氣管肺發育不良的應用

朱克然，王琍琍，王楊，周登余，羅智花，張敏

(安徽醫科大學第一附屬醫院新生兒科，安徽 合肥 230022)

隨著新生兒重癥監護室(NICU)呼吸機及肺表面活性物質(PS)的運用，早產兒、極低出生體質量兒的存活率得到很大提高[1]，但呼吸機及長期用氧所帶來的問題[2]也隨之增多，比如支氣管肺發育不良(BPD)的產生。目前國內大多數的治療方法是全身靜脈激素運用，但隨之會帶來腦白質發育不良、新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)、感染以及血糖的不穩定等不利因素[3-4]。目前國內外對于布地奈德聯合PS預防BPD的療效研究較少，筆者通過氣管內滴入布地奈德，觀察BPD的發生率及相關并發癥。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年10月至2016年10月在安徽醫科大學第一附屬醫院新生兒科住院治療的極低出生體質量兒56例，胎齡<32周，出生體質量<1 500 g；胎齡26+2～32周[(29.0±2.5)周]；出生體質量870～1 500 g[(1 152±325) g]。采用隨機數字表法分為兩組，每組28例，分別為對照組：機械通氣+PS治療；觀察組：機械通氣+PS+布地奈德氣管內滴入。兩組患兒之間性別、胎齡、出生體質量及Apgar評分上比較均差異無統計學意義(均P>0.05)。本研究得到了安徽醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，患兒近親屬簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組和觀察組均為需要機械通氣呼吸支持及PS替代治療的患兒，對照組出生12 h內予氣管插管滴入豬肺磷脂注射液(固爾蘇，意大利凱西制藥公司，生產批號H20140848)150 mg·kg-1；觀察組在對照組基礎上再滴入吸入用布地奈德混懸液(普米立克舒布地奈德吸入混懸液，阿斯利康制藥公司，生產批號H20140474)0.2 mg·kg-1，連用3 d。

1.2.2臨床指標 觀察用藥后撤機時間、高氧使用持續時間(FiO2>30%)、停氧時間、在院時間。并觀察在院期間的并發癥：敗血癥、壞死性小腸結腸炎(NEC)、腦白質軟化發生率、BPD發生率。隨訪各組肺動脈高壓、動脈導管未閉、呼吸道感染、生長落后的發生率。

1.2.3BPD診斷標準 任何氧依賴(FiO2>210 mL·L-1)>28 d的新生兒可診斷為該病。所有患兒隨訪至糾正胎齡6個月。

2 結果

2.1兩組撤機時間、用氧時間和住院時間比較兩組在撤機時間、高流量氧氣使用時間、總吸氧時間差異有統計學意義(P<0.01)；兩組總住院天數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組撤機時間、用氧時間和住院時間比較

2.2兩組在院并發癥比較兩組在敗血癥、NEC、腦白質軟化并發癥差異無統計學意義(P>0.05)；在BPD方面對照組例數高于觀察組。

表2 兩組在院并發癥的比較/例

2.3兩組遠期并發癥的發生率比較兩組在動脈導管未閉、呼吸道感染、生長落后遠期并發癥比較，差異無統計學意義(P>0.05)；但觀察組肺動脈高壓并發癥明顯較少。

表3 兩組遠期并發癥的發生率比較/例

3 討論

BPD是早產兒、低出生體質量兒呼吸系統常見疾病，容易導致患兒死亡，易影響肺部、腦部及心臟等各器官[5]。BPD常合并多種并發癥，如肺動脈高壓[6]、動脈導管開放、反復呼吸道感染及生長落后。

近年來，糖皮質激素在新生兒的使用縮短了上機時間和氧依賴時間，但大量的臨床觀察發現，全身使用糖皮質激素不能縮短住院時間及減少死亡率，還會對新生兒多器官造成近遠期的影響。該藥還會引起血糖波動、消化道潰瘍、神經系統受損及潛在感染的風險。美國有研究中心表明，氣管插管、機械通氣是BPD危險因素，高流量、長時間的氧流量[7]也是早產兒發生BPD的高危因素。國外還有研究證實，對未成熟的肺采取過度壓力和容量通氣都是不利的，有創機械通氣越長，高流量氧氣吸入時間越長，越容易造成早產兒肺部纖維化[8]及BPD的發生率。目前，國內外臨床多中心研究表明，早產兒無創通氣相對于有創機械通氣，更能減少相關并發癥的風險，其中就包括BPD的發生率。近年來，隨著肺通氣保護策略的實施，越來越多的無創通氣技術得到發展，如Insure技術[9]、經鼻持續氣道正壓通氣(nCPAP)、雙水平氣道內正壓(BiPAP)、無創正壓通氣(NIPPV)技術的發展，減少了有創機械通氣并發癥的發生率。本研究表明，小劑量布地奈德在臨床上的使用，可以縮短有創機械通氣的時間，避免重復插管及機械通氣帶來的損傷，使患兒順利的由有創通氣改為無創通氣，減少機械通氣帶來的相關風險。

BPD的并發癥之一為肺動脈高壓，其發病原因可能為肺血管發育不成熟，肺血管及內皮細胞纖維化所致的血管阻力增加、肺動脈壓增高有關。近幾年的研究表明，早產兒肺發育不成熟及損傷會引起肺血管發育障礙，減少肺泡數量，尤其是終末端毛細支氣管氣道結構發育不成熟，加重了BPD的發生。BPD患兒肺小動脈數量減少和肺間質肺動脈分布異常，從而引起肺泡毛細血管表面積的減少，是形成肺動脈高壓的重要原因之一；而肺泡血管表面積的減少導致氣血交換受損，增加了機械通氣時間和用氧時間，加重了BPD發生率和嚴重程度。因此，BPD與肺動脈高壓互為因果，布地奈德的運用不能改變早產兒的肺泡及肺血管的成熟度，但能夠減少后期的炎性反應，并能夠減少機械通氣及用氧時間，從而減少BPD及肺動脈高壓的發生率及嚴重程度。其他遠期并發癥，如肺部感染、生長落后等，與護理、喂養等都有關系，因此在隨訪過程中可能存在個體差異性；而動脈導管開放的發生和早產兒有關，最遲在1歲解剖上閉合，因此BPD與動脈導管開放的發生率在本次研究中亦無相關性。

氣管內滴入布地奈德，避免了患兒應用激素的全身性副作用，布地奈德通過呼吸機的作用均勻散在肺泡組織，有助于減輕肺部的炎性滲出，促進肺表面活性物質的生成[10]，有助于更早的撤機和停氧，不僅能夠減低BPD發生率[11]，而且能有效地降低全身使用激素帶來的副作用。

本研究表明，氣管內滴入布地奈德可以降低患兒的上機時間和氧依賴時間，但不能減少患兒的住院天數，可能和早產兒的管理[12]及體質量未達出院標準有關。此外，在并發癥方面，布地奈德作為激素藥物，并沒有增加患兒感染敗血癥、NEC及腦白質軟化的發生率，而減少了BPD的發生率。從遠期隨訪來說，布地奈德組可以減少肺動脈高壓的發生，并且也沒有增加呼吸道感染和生長落后的發生率。本研究說明從氣管內小劑量使用布地奈德可以較好的預防BPD的發生，并減少了肺動脈高壓的發生率，且沒有增加其他并發癥的發生，安全可靠，具有臨床推廣價值。