重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合鹽酸帕羅西汀對(duì)卒中后抑郁癥患者治療效果觀察

朱寧，趙偉麗，朱洪山，劉海朋，李晶

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，河南 鄭州 450014)

卒中后抑郁癥(PSD)為腦卒中多發(fā)并發(fā)癥類型，其發(fā)病率約為25%～75%，患者多伴有乏力、疲倦、自卑、自責(zé)、判斷能力及注意力降低、睡眠過多或失眠、沉默寡言、悲傷及哭泣等癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭，對(duì)其家庭及社會(huì)均造成了極大負(fù)擔(dān)[1-2]。同時(shí)，PSD不僅會(huì)對(duì)患者神經(jīng)功能恢復(fù)產(chǎn)生不利影響，且會(huì)在不同程度上增加軀體疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及治療難度，因此如何對(duì)其進(jìn)行有效治療成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。目前，臨床用于PSD治療的措施包括電休克、針刺療法、音樂療法及藥物治療等，其中藥物治療可在一定程度上緩解患者臨床癥狀，但不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)患者治療依從性產(chǎn)生了不利影響，導(dǎo)致整體療效不佳[3-4]。因此，臨床將PSD治療研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向非藥物治療，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)為近些年得到推廣應(yīng)用的神經(jīng)刺激技術(shù)，具有無創(chuàng)性及無痛性等優(yōu)勢(shì)，其主要利用刺激大腦皮質(zhì)可造成遠(yuǎn)隔部或局部神經(jīng)元興奮性變化，以此抑制或興奮大腦皮質(zhì)功能，已逐漸成為神經(jīng)精神類疾病重要治療措施。Slotema[5]及黎燕等[6]均指出，rTMS在情感障礙、帕金森病運(yùn)動(dòng)功能障礙等中均可產(chǎn)生良好效果。而鹽酸帕羅西汀為臨床治療抑郁癥常用藥物，本研究選取我院68例PSD患者進(jìn)行分組研究，旨在探討rTMS聯(lián)合鹽酸帕羅西汀對(duì)其HAMD評(píng)分及血清神經(jīng)肽Y(NPY)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平變化的影響,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年11月至2017年2月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院68例PSD患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)MRI、CT等檢查確診為腦卒中，且HAMD分值>20分；(2)無交流障礙，可清楚表達(dá)主觀感受；(3)知曉本研究干預(yù)方案，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在精神障礙家族史及病史者；(2)存在認(rèn)知功能障礙者；(3)存在癲癇病史者；(4)體內(nèi)存在金屬植入物者；(5)過敏體質(zhì)及對(duì)研究藥物具有過敏史者；(6)并發(fā)腎肝功能障礙者。隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組34例與觀察組34例。對(duì)照組男22例，女12例；年齡范圍為39～71歲，年齡(55.04±12.17)歲；病程范圍為1.3～5.3個(gè)月，病程(3.32±1.41)個(gè)月。觀察組男19例，女15例；年齡范圍為36～73歲，年齡(54.79±11.96)歲；病程范圍為1.1～5.6個(gè)月，病程(3.24±1.35)個(gè)月。兩組病程、年齡、性別等均衡可比(P>0.05)，且本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2方法

1.2.1對(duì)照組 采用鹽酸帕羅西汀(北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)31501004)，口服每次20 mg，每天1次。

1.2.2觀察組 采用鹽酸帕羅西汀+rTMS，鹽酸帕羅西汀用量、用法同對(duì)照組；rTMS治療設(shè)備選取CCY-IA型rTMS儀(武漢依瑞德公司)，取半臥位或臥位，緊閉雙眼，磁刺激線圈對(duì)準(zhǔn)左側(cè)背外側(cè)前額葉，與頭皮切面間隔0.5 cm左右，強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值(MT)，頻率為5 Hz，各序列50個(gè)脈沖，每序列間隔5 s，每次包括30個(gè)序列，共28 min，每天1次，每周5次，間隔2周對(duì)MT進(jìn)行1次測(cè)定，并對(duì)其治療強(qiáng)度予以調(diào)整。兩組均持續(xù)治療2個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)(1)統(tǒng)計(jì)兩組治療前及治療結(jié)束后抑郁評(píng)分，分別依據(jù)MARDS量表、HAMD量表、SDS量表予以評(píng)估，分值越高抑郁程度越嚴(yán)重，并依據(jù)HAMD分值變化評(píng)估兩組臨床療效，治愈：HAMD分值降低>75%，顯效：HAMD分值降低50%～74%，有效：HAMD分值降低25%～49%，無效：HAMD分值降低不足25%，總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%[7]。(2)抽取兩組入院時(shí)及治療結(jié)束后4 mL空腹靜脈血，離心取上清液，以放射免疫法測(cè)定NPY、CRF水平，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清BDNF水平，試劑盒均購于上海科信生物科技有限公司。(3)統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1治療前后兩組HAMD、MARDS及SDS分值比較兩組治療前MARDS及HAMD、SDS分值間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后MARDS及HAMD、SDS分值較治療前降低，且觀察組較對(duì)照組低(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組HAMD、MARDS及SDS分值比較/(分，

2.2兩組臨床療效比較兩組臨床療效相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.995，P=0.003)，且觀察組治療有效率(94.12%)較對(duì)照組(64.71%)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.663，P=0.008)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較/例(%)

2.3治療前后兩組血清NPY、CRF及BDNF水平比較兩組治療前血清CRF及NPY、BDNF水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后血清CRF水平較治療前降低，NPY及BDNF水平較治療前增高，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組血清NPY、CRF及BDNF水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率(14.71%)與對(duì)照組(8.82%)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.142，P=0.707)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例(%)

3 討論

PSD為腦卒中嚴(yán)重并發(fā)癥類型，對(duì)患者身心健康及疾病良好轉(zhuǎn)歸均產(chǎn)生了不利影響。針對(duì)PSD患者，臨床多通過三環(huán)類及四環(huán)類抗抑郁藥物進(jìn)行治療，但其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用范圍存在明顯局限性[8]。而鹽酸帕羅西汀可對(duì)突觸前神經(jīng)元再攝取5-羥色胺(5-HT)產(chǎn)生抑制作用，以此降低突觸間隙內(nèi)5-HT含量，具有起效快及藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，另有相關(guān)研究證實(shí)，鹽酸帕羅西汀在同類藥物中具有良好選擇性，其對(duì)去甲腎上腺素、組胺及多巴胺等受體親和力較低，因此不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小[9-10]。

rTMS為近些年臨床用于改善大腦皮層功能的一種新型技術(shù)，其所應(yīng)用的磁信號(hào)可無衰減穿透顱骨對(duì)腦神經(jīng)產(chǎn)生刺激性作用，孫佳[11]及李克嬌[12]研究表明，rTMS可通過脈沖磁場(chǎng)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，利用感應(yīng)電流對(duì)神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，并引發(fā)遠(yuǎn)處或皮質(zhì)局部神經(jīng)元興奮性變化，激發(fā)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)祖細(xì)胞及神經(jīng)干細(xì)胞分化及增殖產(chǎn)生刺激性作用，可有效緩解抑郁程度。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組HAMD、MARDS及SDS分值及臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，表明在鹽酸帕羅西汀治療基礎(chǔ)上，采用rTMS對(duì)患者實(shí)施治療，可更有效緩解其抑郁程度，提高治療效果。分析rTMS可對(duì)PSD產(chǎn)生良好作用的機(jī)制可能在于：rTMS可對(duì)左右大腦皮質(zhì)興奮性產(chǎn)生一定調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而增加紋狀體和邊緣系統(tǒng)多巴胺生成量，增加乙酰膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)、去甲腎上腺素及5-HT表達(dá)水平，提高代謝水平，擴(kuò)張腦血管并增大腦局部血流量。同時(shí)，rTMS可對(duì)區(qū)域腦血流和新陳代謝產(chǎn)生一定影響，于缺血狀態(tài)下向腦組織提供長(zhǎng)時(shí)程保護(hù)，以此防止腦缺血發(fā)作引發(fā)遲發(fā)性神經(jīng)死亡，且能對(duì)腦部神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)予以調(diào)節(jié)，以此改善臨床療效。劉曉偉、徐清[13]及Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS可導(dǎo)致局部灰質(zhì)血流計(jì)量依賴性改變及皮質(zhì)代謝改變，并推測(cè)rTMS可于PSD臨床治療中改變腦組織區(qū)域血流量，進(jìn)而改善神經(jīng)可塑性蛋白質(zhì)代謝，對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生保護(hù)作用，調(diào)整腦神經(jīng)遞質(zhì)分布，恢復(fù)神經(jīng)功能。

BDNF為機(jī)體中含量最多的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，在維持神經(jīng)細(xì)胞生存及增強(qiáng)突觸可塑性等中具有重要作用，且其參與了神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育及生存、分化過程，本研究中，治療后觀察組血清BDNF含量較治療增高，且優(yōu)于對(duì)照組，與袁嬌等[15]研究結(jié)果具有一致性，分析其原因在于rTMS可提高下丘腦-垂體-腎上腺軸活性，增加BDNF分泌量，且能激活細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，提高cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)BDNF和其特異性受體酪氨酸激酶受體β含量。而NPY為臨床常見多肽物質(zhì)，包含36個(gè)氨基酸殘基，其表達(dá)水平和抑郁程度存在明顯相關(guān)性，并且其含量異常變化在抑郁癥發(fā)生及進(jìn)展中具有重要作用，盧偉明[16]研究指出，采取選擇性5-HT再攝取抑制劑進(jìn)行治療后，血清NPY含量降低可得到逆轉(zhuǎn)。此外，機(jī)體下丘腦-垂體-腎上腺軸可通過影響血壓及中間代謝而平衡機(jī)體器官對(duì)應(yīng)激反應(yīng)活動(dòng)，而CRF在該活動(dòng)中具有重要作用[17]。因此本研究結(jié)果中，治療后觀察組血清NPY水平較對(duì)照組高、CRF水平較對(duì)照組低可充分證實(shí)，rTMS與鹽酸帕羅西汀聯(lián)合干預(yù)方案可更有效抑制抑郁進(jìn)展，緩解抑郁癥狀，對(duì)改善臨床療效具有積極意義。另從本研究結(jié)果可知，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該聯(lián)合治療方案不僅可取得良好效果，且安全性較高。

綜上所述，聯(lián)合采用鹽酸帕羅西汀及rTMS治療卒中后抑郁癥效果顯著，可有效改善血清NPY、BDNF、CRF水平，降低HAMD評(píng)分，減輕患者抑郁程度，提高治療效果，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有安全性。