根除幽門螺桿菌對2型糖尿病患者血糖控制和機體微炎癥反應的影響

徐晶，王曉峰

(南京市紅十字醫院消化內科，江蘇 南京 210001)

目前全球所發生的死亡約有63%是非傳染性疾病(noncommunicable disease,NCD)所導致的，而糖尿病作為常見的慢性病，是當前威脅全球人類健康的最重要的NCD之一。我國患病人群中，以2型糖尿病為主，占90.0%以上[1]。2型糖尿病患者是幽門螺桿菌 (helicobacter pylori，HP) 感染的高危人群，Meta分析顯示HP感染和2型糖尿病密切相關[2]。本文擬對無癥狀HP感染的2型糖尿病患者進行根除HP治療，觀察根除HP對2型糖尿病患者血糖控制和機體微炎癥反應的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究進行前獲南京市紅十字醫院倫理委員會批準，均由患者本人對研究方案簽署知情同意書。選取2014年1月至2016年10月于南京市紅十字醫院診斷的5年病程及以上的近期血糖控制不佳的2型糖尿病患者383例，行C14呼氣試驗進行HP感染檢測，篩選出無癥狀HP患者，根據患者是否有根除HP意愿，分為三組：組一，無HP感染的2型糖尿病患者142例；組二，無癥狀HP感染未接受根除HP治療的2型糖尿病患者72例；組三，無癥狀HP感染并接受根除HP治療的2型糖尿病患者169例。

1.2診斷標準糖尿病依據中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[1]的診斷標準。HP診斷方法按照2007年中華醫學會消化病學分會幽門螺桿菌學組廬山共識，采用C14呼氣試驗進行HP檢測。

1.3排除標準既往確診的胃潰瘍，十二指腸潰瘍，胃癌等胃部疾病病史；糖尿病慢性并發癥、近1個月發生糖尿病急性并發癥酮癥酸中毒、高滲昏迷等病史；腫瘤，腦卒中，急性感染，外傷，免疫性疾病，嚴重的肝臟疾患，腎臟和心臟功能異常病史；服用雌激素、口服避孕藥、皮質激素藥物，精神疾病，孕婦及哺乳期婦女。

1.4血糖控制與監測按糖尿病標準熱卡進行飲食控制，采取羅氏血糖儀(羅氏公司)進行末梢血糖監測，胰島素泵采用丹納Ⅱs泵型胰島素泵(韓國丹納公司)，胰島素選取諾和銳(諾和諾德公司)，根據病情對受試者應用的胰島素劑量進行初始設定。兩組均在治療開始時進行動態血糖監測，應用CGMS監測系統進行血糖監測共計72 h。患者記錄進食、體育運動的種類和時間以及各種不適反應，三餐前后和睡前讀數，然后每24 h下載一次數據，根據患者血糖調整胰島素泵。根據全天血糖情況進行胰島素各階段的基礎量和餐前負荷量的調整。待血糖達標后調整為諾和銳30每日2次皮下注射進行后續治療。

1.5根除HP治療方案克拉霉素(揚子江藥業)0.5 g 口服，每日2次；阿莫西林膠囊(珠海聯邦制藥)1.0 g 口服，每日2次；蘭索拉唑(上海信宜藥廠)30 mg 口服每日1次，果膠鉍(山西振東安特生物制藥)200 mg，每日2次。四聯療法服用10 d。組三停藥1個月后復查14C呼氣試驗，將治療后仍為陽性的患者排除。

1.6血標本收集和檢測所有患者在初始治療時、血糖達標時以及治療1個月后采靜脈血2 mL，-70 ℃冰箱冷凍待測，凍融次數<2次。觀察指標主要包括血糖監測指標，包括：糖化血紅蛋白(HbA1c)，夜間低血糖事件，血糖達標時間，胰島素用量，血糖波動差異。檢測炎癥因子：超敏C-反應蛋白(Hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)。應用穩態模式評估法計算受試者應用胰島素泵前、血糖達標時的胰島素抵抗指數。HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

2 結果

2.1各組基本資料比較如表1所示。組一年齡范圍為32～81歲，組二年齡范圍為37～75歲，組三年齡范圍為41～78歲。三組年齡呈正態分布，其年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2各組治療前后體質量指數和血糖指標比較各受試組在治療前后體質量指數存在下降的趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。對各受試組血糖監測指標進行統計后發現，組二在血糖達標時和治療1個月后的HbA1c水平顯著高于組三。見表2。

表1 各組受試者的基本資料

2.3各組治療前后血糖波動指標比較組三發生夜間低血糖的次數明顯低于組二(P<0.05)。組二的血糖達標時間最長，治療中應用胰島素的用量最多，且血糖波動值明顯高于其他兩組(P<0.05)。見表3。

表3 各組受試者治療前后血糖波動指標

注:與其他兩組比較，aP<0.05；與組一比較，bP<0.05

2.4各組治療前后炎癥因子的水平變化比較各組治療前血漿Hs-CRP、IL-8、TNF-α的水平均顯著高于血糖達標時和治療1個月后。組二血糖達標時檢測Hs-CRP、TNF- α均顯著高于組一和組三。組二治療1個月后檢測血漿Hs-CRP、IL-8、TNF-α的水平均顯著高于組一和組三。見表4。

表4 各組治療前后炎癥因子的水平變化比較

注:與同組內治療前比較，aP<0.05；與組二同時期相比較，bP<0.05

3 討論

對于新診斷的2型糖尿病患者，強化治療可以良好的控制血糖。在強化治療期間對血糖進行監測是指導和調整胰島素輸入劑量的重要依據。高血糖、低血糖與血糖波動大大增加了住院患者的死亡率、住院時間和住院費用。前瞻性隨機臨床試驗表明自動化實時動態血糖監測系統(CGMS)可以準確地測量每幾分鐘的血糖濃度，更能顯著改善血糖控制情況，提高治療效果、安全性，降低住院費用[3]。胰島素泵的治療模擬生理性胰島素分泌，能夠更好的控制血糖[4]。在強化治療期間選擇胰島素泵進行治療可以顯著改善血糖波動，并且不增加低血糖風險[5]。有研究顯示幽門螺桿菌感染與胰島素抵抗和2型糖尿病發生有關[6]，并可導致糖化血紅蛋白升高和胰島素分泌減少[7]。我國大型橫斷面研究提示幽門螺桿菌感染與中老年人群2型糖尿病的患病風險顯著相關[8]。

表2 各組治療前后體質量指數和血糖指標的比較

注:與同組內治療前比較，aP<0.05；與組二同時期比較，bP<0.05

糖尿病的發病與炎癥因子介導的慢性炎癥有關，2型糖尿病相關的炎癥因子主要涉及免疫炎癥反應細胞、脂肪細胞和內皮細胞分泌的炎癥因子[9]，CRP的水平升高可顯著增加2型糖尿病的發病風險[10]。在本研究中，我們觀察到根除HP治療可降低合并HP感染的2型糖尿病患者的血清CRP水平，提示根除HP治療可能有降低糖尿病發病風險。有證據顯示TNF-α與糖尿病微血管并發癥的發生和發展相關，可以誘導胰島素抵抗的產生[11]，且有研究顯示結果Hp 陽性患者血漿CD4+T細胞和 IL-17水平明顯高[12]，CD4+T細胞可分泌TNF-α，因此，根除HP可有效降低TNF-α的水平，為我們的研究提供了理論支持。HP系革蘭陰性桿菌，可通過胃黏膜局部釋入內毒素入血，誘導炎癥反應產生，使炎性因子增加，誘發和加重胰島素抵抗，加速糖尿病并發癥的進程,而IL-8可起起中性粒細胞趨化和脫顆粒，從而引起黏膜局療炎癥，導致消化性潰瘍的發生和發展[13]，IL-8 -251基因T/A單核苷酸多態性以及IL-8的表達可影響HP相關的萎縮性胃炎、腸上皮化生和胃癌[14]，因此IL-8或可評價HP感染風險。

本研究顯示：根除HP治療更有利于空腹血糖以及餐后2 h的血糖的控制。無癥狀HP感染而未行根除治療的2型糖尿病患者，其總體血糖控制水平與其他兩組相比較療效欠佳，夜間低血糖事件較多，血糖達標所需的治療時間長于其他兩組，胰島素用量增多，血糖波動明顯。而進行血漿超敏C-反應蛋白、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α監測來評估機體微炎癥反應發現，控制血糖可有效降低2型糖尿病患者的炎癥因子的水平。進行根除HP治療的2型糖尿病患者，其治療一月后的各項炎癥因子水平與對照組相比顯著降低，提示根除HP可以減輕機體炎癥反應。本研究與國外的一些研究得到了不同的結果，有研究表明根除HP治療對2型糖尿病患者血糖沒有影響[15-16]，這主要是由研究對象不同所導致，本研究選取的是應用胰島素泵強化控制血糖治療，而國外研究則是以血糖穩定的患者進行隨訪而得到的結論。

綜上所述，我們的初步研究結果提示：應用胰島素泵強化治療的同時根除HP治療對無癥狀HP感染的2型糖尿病患者血糖控制療效更佳，能夠降低糖尿病患者機體炎性因子的水平。