正常糖耐量人群糖尿病家族史與血脂紊亂的相關性

胡珦，顧雪疆，楊麗娟，林怡，虞偉慧，斯琪雅

（溫州醫科大學附屬第一醫院 內分泌科，浙江 溫州 325015）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是多因素疾病，遺傳和環境因素及其之間的相互作用為其重要病因[1]。在遺傳易感性的基礎上，T2DM發病率隨著環境與生活方式的改變而迅速上升。糖尿病一級親屬（first-degree relatives of patients with diabetes，FDR）的糖尿病風險顯著升高[2]。正常糖耐量FDR尤其適合作為探討糖尿病早期代謝異常的研究人群[3-5]。

T2DM患者常合并血脂紊亂[6]。而FDR與T2DM患者血脂紊亂類型相似[7]。基礎研究提示FDR人群存在早期脂代謝缺陷[8]。大多數臨床研究也顯示，FDR人群血脂水平已出現顯著異常[9-11]。但中國一項小樣本的研究卻報道，糖尿病家族史與血脂紊亂并無顯著相關性[12]。因此，FDR人群其糖尿病家族史與血脂紊亂的關系結論尚不一致。

本研究選取正常糖耐量、非肥胖人群作為研究對象，排除繼發高血糖及肥胖對血脂紊亂的影響，探討FDR人群其糖尿病家族史與血脂紊亂的相關性。

1 對象和方法

1.1 對象 本研究是REACTION研究[13]基線調查的一部分。REACTION研究從2011年至2012年在中國大陸25個社區中進行，基線納入了259657例40歲以上的參與者，占總參與者的92%，研究目的在于探討糖尿病與惡性腫瘤的關系，其中，溫州地區共有4個社區被隨機選擇進行研究。本研究在溫州地區參與者中選取了1686例臨床資料完整的既往無糖尿病病史者，平均年齡（55.7±8.2）歲，年齡范圍40～76歲。所有研究對象進行了口服糖耐量試驗，根據1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準[14]選擇正常糖耐量人群。本研究排除肥胖人群[體質量指數（body mass index，BMI）≥30 kg/m2][15]，除此之外，有嚴重肝膽疾病、嚴重腎功能不全、甲狀腺功能異常、已診斷的心腦血管疾病、惡性腫瘤、精神疾患的人群也排除在外。所有的研究對象均由經培訓的調查員完成一份關于現病史、既往史、用藥史、家族史、吸煙史、運動、飲食、情緒狀態等臨床資料的問卷。糖尿病家族史由參與者自己告知，FDR定義為有一個或多個一級親屬（父母、親兄妹、子女）患有糖尿病[16]。本研究人群分為non-FDR組共1412例，平均年齡（56.1±8.3）歲，年齡范圍40～76歲，包括男380例，女1032例；FDR組共274例，平均年齡（53.9±7.2）歲，年齡范圍40～73歲，包括男性60例，女性214例。本研究經溫州醫科大學附屬第一醫院倫理審查委員會批準，所有參加者均簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 人體簡易參數：BMI=體質量（kg）/身高2（m2）。腰圍采用腋中線肋骨下緣與髂嵴連線中點水平的周徑。受試者休息10 min以上，采用常規袖套式水銀血壓計測量血壓3次，每次間隔3 min，取均值。

1.2.2 生化檢查：本研究生化指標的測定與先前的研究[13]一致。所有參與者在空腹至少8 h后行口服葡萄糖耐量試驗。高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c），采用VARIANTTMII和D-10TM系統（BIO-RAD，美國）。空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 hour postprandial glucose，2hPG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）和高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）在自動分析儀（ARCHITECT ci16200分析儀，美國）上測定。

1.2.3 血脂紊亂診斷標準：根據中國成人血脂異常防治指南定義血脂水平[17]：血清TC水平≥5.18 mmol/L；血清TG水平≥1.7 mmol/L；血清LDL-c水平≥3.37 mmol/L；血清HDL-c水平＜1.04 mmol/L；或目前正進行調脂治療。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS16.0軟件進行數據分析。所有變量均進行正態性檢驗，正態分布變量以±s表示，非正態分布變量以M（P25，P75）表示。正態分布變量2組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布變量2組間比較采用Wilcoxon rank-sum檢驗。糖尿病家族史與血脂水平的相關性采用Spearman相關分析。采用多因素Logistic回歸模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的臨床特征 與non-FDR組比，FDR組年齡較小，2hPG、HbA1c、TC、TG及LDL-c水平較高，HDL-c水平較低（均P＜0.05）。其他臨床指標差異無統計學意義（見表1）。

2.2 FDR血脂紊亂的患病率 在non-FDR人群中，共有948人發生血脂紊亂，患病率為67.1%，而在FDR人群中，共有223人患有血脂紊亂，患病率為81.4%，后者明顯高于前者（P＜0.001）。從單個血脂水平來看，FDR組高TC血癥、高TG血癥、高LDL-c血癥及低HDL-c血癥的患病率分別為63.5%、33.2%、43.8%和10.6%，均顯著高于non-FDR人群（分別為54.2%、25.8%、35.3%和6.6%），差異有統計學意義（均P＜0.05），見圖1。

表1 研究人群的臨床特征

2.3 一級糖尿病家族史與血脂紊亂的相關性 Spearman相關分析顯示，FDR糖尿病家族史與TC（r=0.075，P=0.002），TG（r=0.096，P＜0.001），LDL-c（r=0.084，P=0.001）呈顯著正相關，與HDL-c（r=-0.071，P=0.004）呈顯著負相關。多因素Logistic分析將TC、TG、LDL-c和HDL-c逐步納入方程，結果顯示僅TG、LDL-c和HDL-c與一級糖尿病家族史呈獨立相關（均P＜0.05），見表2。

圖1 non-FDR與FDR人群血脂紊亂患病率比較

表2 一級糖尿病家族史與血脂紊亂的關系

2.4 影響血脂紊亂的多因素分析 多因素Logistic回歸分析以血脂紊亂為因變量，以一級糖尿病家族史以及臨床變量包括性別、年齡、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、FPG、2hPG和HbA1c作為自變量，結果顯示，除了年齡、收縮壓和HbA1c，一級糖尿病家族史與血脂紊亂的發生呈獨立正相關（P＜0.001），見表3。

表3 血脂紊亂的多因素Logistic回歸分析

3 討論

在T2DM患者中，血脂紊亂十分常見。大規模的臨床研究表明T2DM患者具有異常的血脂譜[7]。研究顯示，在男性和女性中，血脂紊亂的發生率分別高達54%和56%[18]。瑞典一項包含75048例T2DM患者的大樣本臨床研究也報道37%～38%的參與者具有高TG血癥合并或不合并低HDL-c，即使是接受他汀類藥物治療的T2DM患者，仍有35%～50%患有血脂紊亂[19]。

正常血糖的FDR與T2DM患者具有相似的遺傳背景，而亞臨床的代謝異常還未受高血糖繼發作用的影響[3-5]。中國糖尿病患者血脂紊亂的檢出率也持續增高[7]。FDR與T2DM患者具有相似的遺傳背景。中國一項對糖尿病家系的研究中發現，糖耐量正常的FDR中血脂紊亂的檢出率高達57.7%，且與其T2DM親屬具有相似的血脂紊亂類型[7]。本研究發現FDR人群更易發生血脂紊亂，糖尿病家族史是血脂紊亂發生的獨立危險因素。而高達81.4%的檢出率提示我國近十年來，隨著生活方式的改變，飲食習慣的變化以及其他環境危險因素的增加，本身具備遺傳易感性的FDR人群發生血脂紊亂的比例大大上升。

在血脂指標方面，我國學者發現在糖尿病的發生發展過程中，血脂的變化是從TG升高開始，逐漸到LDL-c升高，最后才出現TC升高。在FDR人群中也發現，TG升高早于血糖升高[20]。印度學者將39例男性參與者劃分為3組，分別為組1（糖尿病前期FDR組）、組2（糖尿病前期non-FDR組）、組3（正常糖耐量non-FDR組），在口服脂耐量試驗后發現，組1餐后TG反應（TG-曲線下面積，TG高峰，餐后6 h TG，餐后8 h TG）顯著高于組2和組3，而組2和組3之間差異無統計學意義[9]。澳大利亞的臨床研究發現，FDR人群HDL-c水平顯著低于無糖尿病家族史的人群[10]。但中國一項小樣本的研究卻報道，在74例FDR和51例non-FDR之間，TG、TC、HDL-c、LDL-c并無顯著差異[12]。本研究與大部分研究結論相似，在正常糖耐量的FDR人群中，各項血脂指標均與non-FDR存在顯著差異，且TG、LDL-c和HDL-c水平的變化與其糖尿病家族史存在相關性。

目前FDR更易發生血脂紊亂的機制尚不明確。糖尿病患者血脂紊亂并非孤立的代謝異常，而是與其他代謝異常密切相關，肝臟對高甘油三酯脂蛋白的過度生產及延遲清除是其潛在的代謝異常原因之一[18]。另外，在FDR人群中，由于遺傳缺陷所帶來的胰島素抵抗引起脂蛋白脂酶活性下降，從而造成TG和極低密度脂蛋白膽固醇消除障礙，HDL-c形成減少[11]。近年來基礎研究也有了新的進展。與non-FDR的人群相比，FDR人群肌肉及脂肪組織中參與脂質代謝的基因表達具有顯著差異，這種差異提示FDR人群存在早期脂代謝缺陷[8]。丹麥學者選取了17例FDR及17例non-FDR，所有參與者均非糖尿病患者。在給予高單不飽和脂肪酸飲食后，non-FDR的肌肉組織中脂肪酸轉運因子（CD36）基因表達顯著上調，而FDR的CD36的基因表達卻并無顯著變化，表明FDR人群餐后脂肪酸轉運功能相對較弱。另外，non-FDR的脂肪組織中ASCL1（可將長鏈脂肪酸轉化為乙酰CoA，從而激活脂肪酸酯化或氧化）基因表達上調而FDR的ASCL1基因表達下降，表明FDR餐后脂肪酸的儲存功能也相對受損[5]。因此，FDR人群餐后脂代謝相關基因的表達也在其血脂紊亂的發生發展中發揮重要的作用。

綜上所述，本研究結果表明，在糖耐量及體質量均正常時，FDR人群已出現血脂紊亂的易感性。糖尿病家族史是血脂紊亂發生的獨立危險因素。因此，對于FDR人群，在出現糖代謝異常之前，早期進行血脂紊亂的篩查和干預至關重要。