中國人群PARK16位點rs947211基因多態性與帕金森病易感性的Meta分析

(青島大學附屬醫院，山東 青島266003 1 神經外科； 2 神經外科監護室)

帕金森病(PD)是一種常見神經退行性疾病，其特點是分布在黑質致密部和路易小體的多巴胺能神經元的損失[1]。PD的確切病因和發病機制尚未完全明確,遺傳和環境因素可能在PD的發生和進展過程中起著至關重要的作用[2]。PARK16位點最先是由SATAKE等[3]通過全基因組關聯研究(GWAS)在日本人群中得到確定，證明了PARK16位點和PD易感性有很強的關聯性。隨后，在歐洲和北美PD人群中也分別進行了GWAS,結果顯示PARK16位點單核苷酸多態性(SNP)與PD的發病風險無關[4-5]。目前已有相關的病例-對照研究文獻報道了PARK16位點rs947211基因的多態性與中國人群PD發病的關系[6-13]。本研究擬對中國人群中PARK16位點rs947211基因多態性和PD易感性的關系進行Meta分析，從而為臨床研究提供理論依據。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索策略

由兩位研究人員系統地對PubMed、Google Scholar、EMBASE, Web of Science、中國知網、維普網以及萬方數據知識服務平臺上有關中國人群PARK16位點rs947211基因多態性和PD易感性關系研究的文獻進行檢索,檢索相關關鍵詞如下：“PARK16 or rs947211”、“Parkinson’s disease or PD or Parkinsonism”、“PARK16 或者rs947211”與“帕金森病”。同時兩位研究人員采用手工搜索及文獻追溯的方法以確定其他潛在可利用的研究文獻。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準:(1)評價rs947211基因多態性與PD易感性關系的病例-對照或隊列研究；(2)文獻原始資料完整，均可獲得各基因型頻數；(3)研究樣本重疊時,優先納入較大樣本或最近的研究；(4)對照組的基因型分布必須符合Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律。排除標準:動物實驗研究文獻、非病例對照或隊列研究文獻、基因型數據不完整的研究文獻，以及病例報告、綜述、摘要或者Meta分析研究文獻。

1.3 數據提取與質量評價

兩位研究者分別閱讀納入的文獻，然后進行資料提取。提取內容如下:第一作者、出版時間、國家以及種族、基因分型方法、PD病例及對照組的基因型分布。意見不一致處與第3位研究者進行討論解決。采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表對納入的所有文獻進行質量評價。總分9分，評分達6分以上為高質量文獻。

1.4 統計學方法

根據WOOLF等[14]的方法分別計算5種模型(等位基因模型: A vs.G，顯性模型：AA+AG vs.GG，純合子模型：AA vs.GG，雜合子模型：AG vs.GG，隱性模型：AA vs.AG+GG)的ORs和相應的95%置信區間(95%CI)評價rs947211基因多態性與PD易感性的關系。同樣，根據不同民族本研究進行了亞組分析。應用I2對各研究間異質性進行定量分析。如各研究間具有同質性(I2<50%)，則采用固定效應模型對統計量進行合并；如各研究間具有異質性(I2≥50%)，則采用隨機效應模型進行分析[15]。同時采用Begg’s 檢驗來評估發表偏倚，并繪制漏斗圖；P<0.05和(或)不對稱的漏斗圖表明可能存在潛在的發表偏倚[16]。為了評估Meta分析結果穩定性，應用依次從納入的所有文獻中去除1篇文獻然后合并剩余的文獻的方法對文獻進行影響性分析。所有的統計學檢驗均采用Stata12.0軟件(Stata Corp, College Station, Texas 77845, USA)進行分析。

2 結 果

2.1 納入文獻的基本特點及質量評價

圖1為文獻篩選過程的流程圖。初檢文獻為302篇。按照上述文獻納入標準和排除標準對文獻進行篩選，最終納入本次Meta分析的文獻總共8篇(5篇英文和3篇中文文獻)。各對照組基因型均符合H-W遺傳平衡定律。納入文獻NOS量表評分6～9分，文獻質量總體較高。文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結果

通過5種模型對納入的文獻進行異質性檢驗，結果顯示本次納入的文獻之間異質性均小于50%(見表2)，采用固定模型進行分析。研究結果顯示，PARK16位點rs947211基因多態性與中國人群PD的發病風險呈負相關的關系。亞組分析結果顯示，rs947211基因多態性不僅與降低漢族人群PD發病風險有關，也與降低非漢族人群PD發病風險有關(見表2、圖2)。

2.3 影響性分析和發表偏倚評價

影響性分析結果顯示，在每一次刪掉1篇然后合并剩余納入文獻的情況下，ORs以及95%CI并沒有明顯改變(圖3)，表明本研究結果可靠。發表偏倚通過漏斗圖的形狀以及P值來評價。漏斗圖見圖4，可見基本對稱；此外，各模型P值大于0.05(A vs. G:P=0.062；AA+AG vs.GG:P=0.213；AA vs.GG:P=0.119；AG vs.GG:P=0.213；AA vs.AG+GG:P=0.276)。以上表明本研究不存在明顯的發表偏倚。

表1 Meta分析納入研究文獻的基本信息

表2 PARK16位點rs947211基因多態性與PD易感性Meta分析結果

圖2 PARK16位點rs94721基因多態性與PD相關性森林圖(A vs.G)

圖3 PARK16位點rs947211基因多態性敏感性分析(A vs.G)

3 討 論

PD是一種呈進行性發展的神經退行性疾病，全球85歲以上人群中約有2%以上的人群受到了該病的影響[17]。為了解其發病相關因素，本研究通過Meta分析評估了PARK16位點rs947211基因的多態性和PD發病風險之間的關系，結果顯示PARK16位點rs947211基因的多態性與中國人群PD的發病風險呈負相關關系。PARK16位點位于染色體1q32上，它包括5個PD易感候選基因：NUCKSl、SLC45A3、RAB7Ll、PM20Dl和 SLC4lAl。相對于家族性PD來說，PARK16對于散發性老年PD病人的保護性更為顯著[18]。最初在對日本人群GWAS中被發現其與PD相關聯，雖然隨后對亞洲其他地區以及高加索地區人群中進行了重復研究[19]，但其發病機制還不清楚。rs947211基因多態性位于SLC41A1和RAB7L1基因之間，而且其與NUCKS1基因的轉錄水平密切相關[20]。周期蛋白依賴性激酶由NUCKS1基因進行編碼，rs947211多態性在細胞周期過程中也扮演著重要的角色[21]。考慮到細胞周期蛋白在多巴胺能神經元凋亡過程中起到重要作用[22-24]，NUCKS1基因轉錄及翻譯可能與PD的發病機制有關。總之,該研究結果顯示，PARK16位點rs947211基因的多態性與中國人群PD的發病風險呈負相關關系。亞組分析結果顯示，rs947211基因多態性不僅與降低漢族人群PD發病風險有關，而且也與降低非漢族人群PD發病風險有關。該項研究的優勢在于針對中國地區人群進行，且對漢族人群與非漢族人群進行了亞組分析，受地區及基因差異影響相對較小；此外，雖然在所有5個模型中沒有發現顯著的異質性,但該項研究中存在的部分異質性來源可能與所納入的樣本量仍不充足、環境因素和基因因素干擾、種族及地理位置差異等有關。

圖4PARK16位點rs947211基因多態性Begg’s漏斗圖發表偏倚評價(Avs.G)

本研究中存在如下一些局限性：首先,該Meta分析中僅包含了已經發表的研究。因此,該Meta分析可能存在發表偏倚。其次，由于缺乏晚發型PD(LOPD)和早發型PD(EOPD)基因型分布的數據,我們只對PARK16位點rs947211基因多態性與PD的發病風險之間的關系進行了Meta分析，而沒有進一步對LOPD和EOPD進行Meta分析。第三,PD的發病原因比較復雜，除研究遺傳方面的因素外，還應該進一步分析基因與環境及基因與基因的交互作用。

綜上所述，該Meta分析證明了PARK16位點rs947211基因多態性可以降低中國人群PD的發病風險。此外,考慮到上述提到的局限性,仍需更大樣本量的病例-對照研究來驗證PARK16位點rs947211基因多態性和PD發病風險之間的關系。