基于關(guān)聯(lián)規(guī)則探索臨床治療心血管疾病方劑與其不良反應(yīng)關(guān)系的研究*

王 淳，劉振麗，宋志前，李 萌，王瑞海，甘嘉荷，寧張弛，劉麗梅Δ

(1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700；2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700)

心血管疾病是由心臟及血管病變引起的一系列疾病，包括心律失常、高血壓、心力衰竭、病毒性心肌炎、冠心病和心絞痛等[1]。據(jù)報(bào)道，城鄉(xiāng)居民因心血管病死亡人數(shù)居首位，未來(lái)10年心血管病患病人數(shù)仍將快速增長(zhǎng)[2]。中藥可對(duì)心血管疾病從抗氧化、改善微循環(huán)、擴(kuò)張冠脈、增加血流量等多方面同時(shí)發(fā)揮作用[3]，并且越來(lái)越廣泛地用于心血管疾病的治療。關(guān)聯(lián)規(guī)則是用來(lái)反映一個(gè)事物與其他事物之間的相互依存性和關(guān)聯(lián)性的規(guī)律[4]，目前已廣泛用于中醫(yī)臨床信息分析等。

據(jù)此，本研究基于已發(fā)表的治療心血管疾病方劑和不良反應(yīng)等方面的中文期刊文獻(xiàn)，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，從不良反應(yīng)癥狀與用藥關(guān)聯(lián)、不同癥狀與不同用藥關(guān)系分析和聯(lián)合用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，探索治療心血管疾病方劑與不良反應(yīng)之間的多種關(guān)系，有利于預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，并為治療心血管疾病方劑合理用藥提供依據(jù)。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源

《治療心血管疾病的方劑-中藥-組分信息檢索統(tǒng)計(jì)系統(tǒng)》由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所委托中醫(yī)信息研究所構(gòu)建(軟件著作權(quán)登記號(hào)2014SR015624)，該系統(tǒng)從中醫(yī)藥領(lǐng)域最大的題錄庫(kù)“中國(guó)中醫(yī)藥期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)”和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最大的題錄庫(kù)“中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)”中收集自1995至2014年治療心血管疾病的飲片配伍與組分配伍研究的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索相關(guān)方劑、中藥、組分(成分、有效部位)的化學(xué)、活性、安全、臨床信息，確定的關(guān)鍵詞為“復(fù)方丹參方”“參麥注射液”“參附注射液”“丹紅注射液”“黃芪注射液”“苦蝶子注射液”“心血管疾病”“化學(xué)信息”“活性信息”“安全信息”“臨床信息”等。為尋找組分中藥配伍規(guī)律，從文獻(xiàn)中提取關(guān)于診斷、治療、藥物配伍、藥物不良反應(yīng)、藥理作用、藥物主要有效組分等多方面信息。本文重點(diǎn)報(bào)道不良反應(yīng)挖掘結(jié)果，針對(duì)臨床用藥不良報(bào)道的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)共有416篇。

2 方法

2.1 數(shù)據(jù)整理

根據(jù)《中國(guó)藥典》(2015版)《中藥學(xué)》《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類》(ICD-10)《中藥化學(xué)》和《中藥藥理學(xué)》對(duì)中藥名稱、疾病名稱、組分名稱和藥理作用名稱進(jìn)行數(shù)據(jù)規(guī)范化處理。此外，對(duì)文獻(xiàn)中患者出現(xiàn)的癥狀和用藥進(jìn)行采集，對(duì)癥狀、用藥情況分別進(jìn)行規(guī)范化處理。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

圖1顯示，首先進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理、記錄和預(yù)處理。每行的各字段依次代表編號(hào)、方劑名稱、中藥名稱、分組名稱等，使用Excel 2010軟件建立數(shù)據(jù)表。然后利用Excel 2010中的數(shù)據(jù)挖掘模塊的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，其參數(shù)設(shè)置為：每個(gè)規(guī)則中最低支持為2項(xiàng)，規(guī)則的最小規(guī)則概率為10%。對(duì)數(shù)據(jù)表進(jìn)行分析得到相關(guān)結(jié)果，挖掘結(jié)果以復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖的形式展現(xiàn)。

圖1 方劑-不良反應(yīng)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3 結(jié)果

從不良反應(yīng)癥狀及其頻次、多個(gè)不良反應(yīng)同時(shí)出現(xiàn)的可能性分析、不同癥狀與不同用藥關(guān)系分析和聯(lián)合用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)等方面，梳理臨床治療心血管疾病藥物與不良反應(yīng)的關(guān)系。

3.1 不良反應(yīng)癥狀及其頻次統(tǒng)計(jì)

表1圖2顯示，治療心血管疾病藥物的不良反應(yīng)癥狀及其頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

表1 不良反應(yīng)癥狀及其頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果比較(%)

圖2 不良反應(yīng)癥狀及其頻次統(tǒng)計(jì)柱狀圖

從上述結(jié)果可看出，臨床使用治療心血管疾病藥物之后，患者主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)表現(xiàn)為頭痛、頭暈、惡心，其次上腹部不適、面部潮紅、胃腸不適，再次是心悸、皮疹、嘔吐等癥狀。多數(shù)癥狀在停藥后可自行緩解，但有部分需要相關(guān)治療。

3.2 多個(gè)不良反應(yīng)同時(shí)出現(xiàn)的可能性分析

表2顯示，臨床治療心血管疾病藥物用藥過(guò)程中，常常同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)不良反應(yīng)。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參用藥過(guò)程中，以“皮膚潮紅+心悸”重要性最高，其次為“皮膚潮紅+低血壓”“心悸+低血壓”“心動(dòng)過(guò)緩+低血壓”和“嘔吐+惡心”，表明患者使用復(fù)方丹參方后發(fā)生的不良反應(yīng)多為皮膚、循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)表現(xiàn)。參附注射液用藥過(guò)程中，以“皮膚潮紅+低血壓”重要性最高，其次為“心動(dòng)過(guò)緩+低血壓”“嘔吐+惡心”，表明患者使用參附注射液后發(fā)生的不良反應(yīng)多為循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)表現(xiàn)。參麥注射液用藥過(guò)程中，以“心率增快+低血壓”重要性最高，其次為“皮膚潮紅+低血壓”“心悸+低血壓”，表明患者使用參麥注射液后發(fā)生的不良反應(yīng)多為皮膚和循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)。丹紅注射液用藥過(guò)程中，以“心率增快+低血壓”重要性最高，其次為“皮膚潮紅+低血壓”“嘔吐+惡心”，表明患者使用丹紅注射液后發(fā)生的不良反應(yīng)多為循環(huán)、消化系統(tǒng)和皮膚表現(xiàn)。黃芪注射液用藥過(guò)程中，以“惡心+嘔吐”重要性最高，其次為“面部潮紅+上腹部不適”“低血壓+ 頭暈”，表明患者使用黃芪注射液后發(fā)生的不良反應(yīng)多為消化系統(tǒng)、循環(huán)和皮膚表現(xiàn)。苦碟子注射液未發(fā)現(xiàn)同時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)道。

表2 臨床治療心血管疾病藥物用藥過(guò)程中同時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)

綜上所述，臨床治療心血管疾病藥物用藥過(guò)程中同時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有“皮膚潮紅+低血壓”“心動(dòng)過(guò)緩+惡心”和“嘔吐+惡心”，表現(xiàn)在循環(huán)系統(tǒng)、皮膚和消化系統(tǒng)。

3.3 不同癥狀與不同用藥關(guān)系分析

表3顯示，不同癥狀與不同用藥之間的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果。

挖掘結(jié)果顯示，頭暈、頭痛是心血管藥物最常發(fā)生的不良反應(yīng),其次是面部潮紅、嘔吐、低血壓、乏力、腹脹、頭脹、皮膚潮紅、心動(dòng)過(guò)緩、心悸、心率增快、皮疹和上腹部不適。此外，參附注射液、參麥注射液、丹參注射液、丹紅注射液、復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參注射液和黃芪注射液與較多的不良反應(yīng)相關(guān)，表明這8種用藥發(fā)生不良反應(yīng)的幾率較大。

3.4 聯(lián)合用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)

表4圖3顯示，通過(guò)數(shù)據(jù)發(fā)掘結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一些常用的治療心血管藥物聯(lián)合用藥后會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。

圖3顯示，復(fù)方丹參與其他藥物聯(lián)用時(shí)最易發(fā)生不良反應(yīng)，其次是參麥注射液、丹紅注射液、參附注射液、丹參注射液、紅花注射液、血塞通注射液和黃芪注射液。復(fù)方丹參與丹參注射液聯(lián)用時(shí)不良反應(yīng)最多，其次是復(fù)方丹參與黃芪注射液聯(lián)用，丹參注射液和丹紅注射液聯(lián)用。此外，不同劑型的復(fù)方丹參聯(lián)合用藥時(shí)也會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，如復(fù)方注射液和復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合用藥會(huì)出現(xiàn)咳嗽。因此，在臨床聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用復(fù)方丹參和其他方劑，同時(shí)還應(yīng)根據(jù)患者情況考慮是否聯(lián)合用藥。

4 討論

指導(dǎo)臨床用藥，掌握藥物的適應(yīng)證，恰當(dāng)選擇中藥注射液。通過(guò)對(duì)挖掘結(jié)果與部分藥品說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)內(nèi)容進(jìn)行比對(duì)，挖掘結(jié)果有一定的可靠性，對(duì)臨床用藥有一定的指導(dǎo)作用。針對(duì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并結(jié)合患者的實(shí)際癥狀調(diào)整藥物。

表3 不同癥狀與不同用藥關(guān)系的置信度、重要性和規(guī)則

表4 聯(lián)合用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)置信度、重要性和規(guī)則

圖3 不同心血管藥物聯(lián)用后的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)圖

盡量減少配伍用藥，加強(qiáng)用藥監(jiān)管。目前，臨床用于治療心血管疾病的藥物相對(duì)較多，在對(duì)患者進(jìn)行治療的過(guò)程中，常常聯(lián)合2種或2種以上的藥物以增加其治療效果。但挖掘結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)產(chǎn)生其他不良反應(yīng)(置信度和重要性都相對(duì)較高)，這是一個(gè)值得注意的問(wèn)題。如復(fù)方丹參在與丹參注射液聯(lián)合用藥后，會(huì)出現(xiàn)瘀斑、口干、低血壓等單獨(dú)使用時(shí)未出現(xiàn)的不良反應(yīng)；而與黃芪注射液聯(lián)合用藥后會(huì)出現(xiàn)口干。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)盡量減少和避免不必要的聯(lián)合用藥，原則是在安全的前提下保證療效。

掌握藥物在使用過(guò)程中多個(gè)不良反應(yīng)同時(shí)出現(xiàn)的情況，便于判斷治療過(guò)程中出現(xiàn)的異常情況，及時(shí)采取合理措施。如復(fù)方丹參用藥過(guò)程中，皮膚潮紅常與心悸、低血壓、頭痛同時(shí)出現(xiàn)。值得關(guān)注的是，在苦碟子注射液的使用過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)同時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，這可能與相關(guān)報(bào)道文獻(xiàn)或臨床應(yīng)用的多少有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。出現(xiàn)不良反應(yīng)除了藥物因素之外，患者本身的疾病或體質(zhì)也會(huì)造成一定的影響。因此，醫(yī)護(hù)人員在用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者是否為過(guò)敏體質(zhì)及有無(wú)藥物過(guò)敏史，必要時(shí)可通過(guò)皮膚試驗(yàn)進(jìn)行篩選。本次納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，挖掘結(jié)果仍需結(jié)合實(shí)際臨床應(yīng)用。