三伏貼治療哮喘隨機對照臨床研究文獻Meta分析*

羅 明，陽仁達，孫 璐，蘭 偉，朱重政，黃文韜

(湖南中醫藥大學研究生院，長沙 410208)

哮喘(Asthma)為支氣管哮喘的簡稱，是肥大細胞、嗜酸性粒細胞等多種細胞和細胞組分介導的氣道慢性炎癥性疾病，其病因較為復雜，是一種多基因遺傳性疾病[1-2]。西醫治療以抗炎、解痙、平喘等藥物為主[3]。中醫治療哮喘歷史悠久，三伏貼作為中醫之特色療法，深受廣大患者青睞[4]。本文采用Meta分析方法對三伏貼治療哮喘臨床療效進行評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“支氣管哮喘”或“哮喘”加“三伏貼”或“伏貼”等為檢索詞，檢索中國知網、維普全文數據庫、萬方數據庫，以“bronchial asthma” OR“asthma” AND “dog days plaster” OR“applicator”等為檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library 3個主要英文數據庫，檢索日期自建庫至2017年8月18日。

1.2 文獻納入標準

為三伏貼治療哮喘的臨床隨機對照(RCT)研究；研究對象不區分來源、年齡、性別及病程長短，但必須具有明確的診斷和療效評定標準；試驗設計必須包含試驗組和對照組，且試驗組采用三伏貼治療，對照組采用西藥、針刺、艾灸等，對三伏貼取穴及療程不加以區別；樣本量≥10例，基線資料具有可比性且組間均衡性好。

1.3 文獻排除標準

研究內容非臨床隨機對照(RCT)研究的文獻；所納入文獻無明確的診斷和療效評定標準；文獻的試驗設計無對照組或設計多個對照組；以三伏貼為輔助療法的文獻；文獻樣本量<10例。

1.4 療效指標

總有效率、PEF、FEV1、FEV1/FVC、不良反應發生情況。

1.5 文獻篩選及數據提取

檢索到的文獻由兩名研究者按照納入和排除標準獨立閱讀文題和摘要，對文題符合標準的文獻進行全文閱讀，以確定其是否真正符合文獻納入標準，如遇分歧則互相溝通，反復斟酌，或請第三位研究者裁定。文獻納入后由兩名研究者獨立進行數據提取，提取的內容包括作者、發表年份、樣本含量、干預措施、療效指標、療效評價標準、隨機化方法、失訪/退出情況及盲法、分配隱藏等。

1.6 質量評價

由兩名研究者采用Jadad量表[5]3項5分制評分法對納入文獻進行獨立質量評分，3～5分為高質量研究，低于3分則為低質量研究。

1.7 統計學方法

采用 Cochrane 協作網提供的RevMan5.3進行統計分析，統計量采用比值比(OR) 及其95% CI表示，異質性檢驗采用χ2檢驗。當P≤0.1、I2≥50%時采用隨機效應模型進行分析；當P> 0.1、I2< 50% 時采用固定效應模型進行合并分析,倒漏斗圖評價納入研究的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略，各個數據庫初步檢索到文獻有中國知網720篇，維普數據庫301篇，萬方數據庫1136篇，PubMed 4篇，Web of Science 0篇，Cochrane Library 4篇共計2165篇。依照納入排除標準，對文獻進行嚴格篩選，排除重復及不符合標準的2154篇，最終剩余文獻11篇均為中文文獻。文獻檢索流程如下圖。

文獻檢索流程圖

2.2.1 納入研究文獻特征特征 表1顯示，所納入文獻均為臨床RCT研究，樣本量從56～120例不等，試驗組的干預措施為三伏貼，對照組為西藥、針刺等，療程為3個月或12個月。

表1 三伏貼治療哮喘納入研究的文獻特征

2.2.2 療效評定標準 1項研究[16]采用《中藥新藥臨床研究指導原則》[17]，3項研究[7、10、13]采用《支氣管哮喘防治指南》[18]，3項研究[8、12、14]采用《兒童支氣管哮喘防治指南》[19]，1項研究[11]采用《中醫病證診斷和療效標準》[20]，3項研究[6、9、15]采用《支氣管哮喘療效判斷標準》[21]。

2.3 納入研究的方法學質量評價

表2顯示，采用Jadad評分量表對所納入的研究進行方法學質量評價。Jadad評分顯示，只有1項研究[13]評分為3分，其余均為1分或2分，意味著缺乏高質量的隨機對照研究，其中3項研究[9，11，13]采用隨機數字表法，其余研究均只提到隨機字樣；11項研究均未提到盲法和分配隱藏情況；1項研究[13]描述退出4例，其余研究均未提到失訪或退出；各研究試驗組和對照組間基線相似性良好。

2.4 三伏貼治療哮喘緩解期療效的Meta分析

2.4.1 總有效率 圖1顯示，納入的11項研究中共有9項[6-14]報道了總有效率。關于三伏貼治療哮喘總有效率的Meta分析結果，異質性檢驗結果顯示(χ2=3.13，P=0.93，I2=0%)，符合當P>0.1、I2<50%時，納入的研究間無異質性或異質性較小，采用固定效應模型進行分析，合并OR合并=3.27，合并效應量OR合并的95% 可信區間為(2.19，4.87)，合并效應檢驗結果(Z=5.82，P<0.00001)，2組比較差異有統計學意義。

2.4.2 最大呼氣流量(PEF) 圖2顯示，納入的11項研究中，共有5項[6，12-13，15-16]報道最大呼氣流量(PEF)。關于三伏貼改善哮喘患者最大呼氣流量(PEF)的Meta分析和異質性檢驗結果顯示(χ2=155.07，P<0.00001)，具有異質性，采用隨機效應模型，效應量OR合并=0.28，表明試驗因素對疾病的影響較大，合并效應量OR合并的95% 可信區間為(0.08，0.47)，合并效應的檢驗結果(Z=2.81，P=0.005<0.05)，提示差異有統計學意義。

表2 三伏貼治療哮喘納入研究的方法學質量評價

圖1 三伏貼治療哮喘試驗組和對照組之間總有效率比較的Meta分析森林圖

圖2 三伏貼治療哮喘試驗組和對照組之間PEF比較的Meta分析森林圖

圖3 三伏貼治療哮喘試驗組和對照組之間FEV1比較的Meta分析森林圖

2.4.3 第一秒用力呼氣容量(FEV1) 圖3顯示，納入的11項研究中，共有5項[6，12-13，15-16]報道第一秒用力呼氣容量(FEV1)。關于三伏貼改善哮喘患者第一秒用力呼氣容量(FEV1)的Meta分析和異質性檢驗結果顯示(χ2=184.40，P<0.00001)，表示具有異質性，采用隨機效應模型，效應量OR合并=-0.005，表明試驗因素對疾病無影響，合并效應量OR合并的95%，可信區間為(-0.21，0.21)，合并效應的檢驗結果(Z=0.01，P=0.99>0.05)提示，三伏貼對改善哮喘患者第一秒用力呼氣容量(FEV1)無意義，且試驗組與對照組比較差異無統計學意義。

2.4.4 第一秒用力呼氣容量比用力肺活量(FEV1/FVC) 圖4顯示，納入的11項研究中共有3項[13，15-16]報道了FEV1/FVC。關于三伏貼對FEV1/FVC影響的Meta分析和異質性檢驗結果顯示(χ2=71.14，P<0.00001，I2=97%)，具有異質性，采用隨機效應模型，效應量OR合并=7.28，表明試驗因素對疾病有較大的影響，合并效應量OR合并的95% 可信區間為(5.97，8.60)，合并效應的檢驗結果(Z=10.87，P<0.00001)，提示三伏貼對FEV1/FVC的影響有較為顯著的意義，且試驗組與對照組比較差異有統計學意義。

2.5 不良反應情況

圖4 三伏貼治療哮喘試驗組和對照組之間FEV1/FVC比較的Meta分析森林圖

所納入的11項研究中僅有3項[11，13，16]進行了不良反應報道，其中1[11]項報道在治療過程中有1例患者出現皮膚輕度過敏，2項[13，16]報道在治療過程中分別出現8例和7例輕微的心悸、頭暈、腹瀉。

2.6 發表偏倚分析

圖5～8顯示，采用倒漏斗圖對所納入文獻進行發表偏倚分析，各散點基本上呈對稱分布，提示試驗組和對照組有效率比較基本不存在發表偏倚，各散點不對稱提示對照組與試驗組之間PEF、FEV1、FEV1/FVC比較可能存在發表偏倚。

圖5 試驗組和對照組之間有效率比較的倒漏斗圖

圖6 試驗組和對照組之間 PEF比較的倒漏斗圖

圖7 試驗組和對照組之間FEV1 比較的倒漏斗圖

圖8 試驗組和對照組之間FEV1/FVC比較的倒漏斗圖

3 討論

支氣管哮喘臨床發病率較高，以兒童及青少年多見，全球約有3億人患病[22]且呈上升趨勢[23-24]，我國的發病率由2000年的1.97%已升高至2010 年的3.02%[25]。中醫認為本病發作與痰凝、氣阻相關，病變臟腑以肺脾腎為主，基本病機為先天不足或肺脾虧虛、水聚為痰、上伏于肺遇感引發[26]，因此治療以扶正為本。三伏貼基于《黃帝內經》“春夏養陽”的理論，運用夏季自然界之陽熱之氣，結合辛香走竄之藥物貼敷于人體穴位，達到養陽扶正、調肺脾腎虧虛之目的[27]。

縱觀納入的11篇臨床研究文獻，從研究方案設計上，僅有3項研究[9，11，13]采用隨機數字表法，其余只提到隨機字樣，沒有文獻提到盲法和分配隱藏情況，這將降低研究的科學性，說服力不強；只有1項[13]關注退出和失訪情況，意味著其他研究缺乏回訪，這將影響到臨床療效的真實性，可能夸大臨床療效；Jadad評分3分的只有1項[13]，余下的評分在1～2分之間，缺少高質量的臨床RCT文獻；對于療效評定各文獻亦無統一標準，這使得研究結果的合并有一定影響；不良反應情況也只有3項研究[11，13，16]進行了報道，由此反映三伏貼治療哮喘缺少安全性評價；另外納入的文獻較少及部分研究尚存在異質性和一些文獻可能存在發表偏倚，這對分析結果有一定的影響。因此，多中心、大樣本、高質量的臨床RCT的研究是進一步考究三伏貼治療哮喘有效性的未來之路。