觀察“太陰陽明法”對2型糖尿病胰島素抵抗和β細胞功能的影響

孫奇華，章文俊，潘 曄，陳乃君

(紹興市立醫院,浙江 紹興 312000)

糖尿病(diabetes mellitus DM)是人類常見且多發的代謝性疾病。由于飲食結構、生活方式的改變，人口老齡化等因素，糖尿病患病率呈快速增長趨勢[1-3]，1980年DM患病率僅為0.67%，2010年18歲以上糖尿病患病率高達11.6%，30年的時間DM發病率增加了17倍以上。在我國2型糖尿病(type two diabetes mellitus T2DM)占DM患者的絕大多數，可引起多系統損害，直接導致心、腎、腦、眼等組織器官功能減退甚至衰竭，嚴重威脅人類健康和生命。中醫認為糖尿病屬于消渴病范疇，隨著病情變化可發展為虛勞等，早在《傷寒雜病論》中已有獨到的認識。筆者臨床體會中醫六經辨證之“太陰陽明法”聯合降糖藥及胰島素治療糖尿病數載，并作隨機對照研究療效顯著，現將其結果與體會報道如下。

1 資料

1.1 患者來源

收集紹興市立醫院2014年1月至2017年1月住院的T2DM患者120例，其中男性56例，女性64例，年齡在35～78歲之間。在研究開始前已獲得每位患者知情同意，并通過醫院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

參考國際通用的世界衛生組織糖尿病專家委員會1999年提出的診斷標準，即滿足其中1項：糖尿病癥狀加隨機血糖≥11.1 mmol/L；空腹血糖(Fasting plasma glucose FPG)≥7.0 mmol/L；糖耐量實驗(Oral glucose tolerance test OGTT)2 h血糖(2-hour postprandial 2hPG)≥11.1 mmol/L，再次予以證實即可診斷。

1.3 納入標準

年齡≥35歲；體質指數(body mass index BMI)≥24 kg/m2；起病較緩慢；“三多一少”癥狀不典型；無明顯酮癥酸中毒傾向；非依賴外源性胰島素治療；胰島素相關抗體陰性。

1.4 排除標準

患有其他類型的糖尿病,包括1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病，腎衰竭、腎替代治療、腎移植、腎血管疾病、尿路梗阻、尿路感染、發熱性疾病、心力衰竭、腫瘤、妊娠狀態、精神疾病及嚴重糖尿病并發癥等。

2 方法

2.1 中醫藥辨證論治

對符合納入標準的2組患者由紹興市立醫院一位副主任醫師和筆者共同辨證診斷，辨證為5個證候并給予中藥治療。

2.1.1 “陽明衛分表證” 辨證要點為脈促、汗出、不惡寒、口渴而喘、能食，給予葛根芩連湯：葛根40 g,黃芩6 g,黃連12 g,生甘草12 g。

2.1.2 “太陰營分不足證” 辨證要點為能食、偏瘦、善饑、不多飲、面黃、食難用飽、苔薄少、脈細小，給予小建中湯：桂枝10 g,炒白芍36 g,生甘草12 g，生姜18 g，大棗15 g，飴糖24 g。

2.1.3 “陽明太陰氣分證” 辨證要點為能食、體胖、心下脹滿、心煩、小便不利、身重無力、脈弦細、舌紅苔膩，給予柴胡龍骨牡蠣湯加黃連、生柴胡20 g,生龍骨12 g(先煎)，生牡蠣12 g(先煎)，黃連10 g,太子參10 g,茯苓15 g,姜半夏9 g,大棗10 g,桂枝6 g。

2.1.4 “太陰血分痰濕郁熱證” 辨證要點為脈數、發熱而煩、口中黏、體胖、多夢失眠、苔白膩、脈弦滑或濡數，給予當歸赤小豆散加黃連溫膽湯：當歸15 g、赤小豆30 g、黃連10 g,竹茹10 g,生半夏9 g,茯苓15 g,炒陳皮6 g,枳實6 g,茵陳15 g。

2.1.5 “陰虛風動證” 辨證要點為口煩渴、消渴、心中疼熱、饑不欲食、日漸消瘦、情志不暢低落、脈沉或浮大，給予連梅湯加四逆湯：烏梅10 g,黃連10 g,生地10 g,麥冬12 g,阿膠10 g(烊化),附子6 g,炙甘草6 g,炮姜5 g。

2.1.6 中藥煎煮法 中藥均由紹興市立醫院藥房統一制備，每日1劑，加入800 ml飲用水，浸泡40 min，自動煎藥機煎煮，武火煎開，文火煎煮30 min，液體包裝機灌裝200 ml/袋，每日2袋，空腹或餐后1 h口服，治療周期為6個月。

2.1.7 對照組辨證治療 對照組患者參考國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》[4]的推薦給予中成藥干預治療，對于陽明衛分證和陽明太陰氣分證患者給予消渴丸(廣州白云山藥業生產，每次5丸，每日2次。藥物組成：葛根、地黃、黃芪、天花粉、玉米須、南五味子等；對于陰虛風動證和營分不足證患者給予六味地黃丸(九芝堂有限公司生產，1次8丸，每日3次。藥物組成：熟地、山藥、山萸肉、茯苓、丹皮等)；對于太陰血分痰濕郁熱證患者給予消渴丸聯合黃連素片(黃連素又名鹽酸小檗堿，國藥準字H32023081)。因消渴丸中含有西藥成分格列苯脲，而本研究其他中成藥中不含西藥成分，為減少組內誤差，在對照組聯合治療方案中，口服消渴丸的患者不另給予格列苯脲治療，口服其他中成藥患者給予小劑量格列苯脲治療(1/8片，此劑量接近口服消渴丸中格列苯脲的含量)。

2.2 西醫治療方案

治療組與對照組胰島素和降糖藥物治療方案均根據糖化血紅蛋白測定及動態5點血糖結果予以調整，個體化優化方案。

2.3 檢測與監測

(1)檢測每位患者治療前后第3個月、6個月時的糖化血紅蛋白、胰島素、C肽、C反應蛋白(C-reactive protein CRP)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein-Cholesterol LDL-C)；(2)治療前后每周檢測1次空腹血糖、餐后2 h血糖；(3)治療前后記錄每位患者望聞問切資料并做證候積分。參考2007年糖尿病中醫防治指南[5]和2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，根據癥狀的輕、中、重程度進行積分：輕、中、重分別記1、2、3分，無或消失記0分。每個患者的癥狀積分相加即為癥狀總積分。療效率：(治療前總積分-治療后總積分)與治療前總積分的百分比。疾病控制比值≥95%，有效95%～30%，無效為≤30%；(4)治療前后監督每位患者測血壓、眼底、心超、神經血管、生化、血常規、尿微量白蛋白等。

2.4 檢測方法

血常規CRP檢測采用全自動生化分析儀及配套試劑，檢測試劑及儀器、流式細胞儀購置美國Beckman Coulter公司，型號EPICS XI 4-MCL型；生化、胰島素、C肽等指標采用日本Olympus AU全自動生物化學分析儀檢測。

2.5 統計學方法

3 結果

3.1 2組血胰島素和C肽水平比較

表1顯示，治療結束后2組胰島素和C肽含量較基線水平均降低，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較治療組胰島素和C肽降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 治療組和對照組基線、第6個月血胰島素和C肽水平

注：與基線比較:▲P<0.05；與對照組同期比較:*P<0.05

3.2 2組FPG、2hPG值比較

表2顯示，與基線比較2組治療結束時PFG、2hPG均降低，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組6個月后的2hPG下降更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)，而PFG變化2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 治療組和對照組基線、第3、6個月PFG、2hPG(mmol/L)值比較

注：與基線比較:▲P<0.05；與對照組同期比較:*P<0.05

3.3 2組糖化血紅蛋白(GHbA1)、C反應蛋白(CRP)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)比較

表3顯示，與基線比較，治療6個月后2組GHbA1含量均降低，治療組CRP、LDL-C均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，而對照組CRP、LDL-C降低不明顯，差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，治療組6個月后GHbA1、CRP、LDL-C含量下降更顯著(P<0.05)。

表3 治療組和對照組基線、第6個月IL-6、CRP、LDL-C比較

注：與基線比較：▲P<0.05；與對照組同期比較：*P<0.05

3.4 2組中醫療效評估比較

表4顯示，隨訪48周后治療組總顯效率83.33%(50/60)，對照組總顯效率61.67%(37/60)。采用卡方檢驗，2組同期比較治療組療效明顯，差異有統計學意義(P<0.01)。

4 討論

糖尿病屬于中醫學“消渴”“虛勞”[6]等范疇。張仲景《傷寒論》六經之法實為百病辨證之首法[7]，運用于辨證本病亦可事半功倍，按“太陰陽明法”辨證論治，可見病知源，因勢導利，以達平陰陽、調精神之效。其病位涉及“衛分、營分、氣分、陰分”，主要病所層面為陽明經和太陰經，也波及厥陰經。《傷寒論》第34條、第107條，《金匱要略》虛勞、《金匱要略》百合狐病及《素問·陰陽別論》，其病機可概括為陽明衛分表證、太陰營分不足證、陽明兼太陰氣分證、太陰血分痰濕郁熱證及陰虛風動證，經此法辨證論治后治療組患者血糖及胰島細胞的功能均得到很好改善。

表4 2組治療后中醫四診綜合療效判定比較 [例(%)]

注：與對照組比較:*P<0.01

T2DM是一組異質性疾病，與環境遺傳相關，發病機制至今仍未完全闡明，胰島素抵抗和β細胞功能缺陷為主要方面[8]。胰島素抵抗的主要機制是脂質超載和炎癥反應。一方面代謝紊亂致使脂肪細胞肥大，進而抑制胰島素信號傳導；另一方面巨噬細胞吞噬肥大的脂肪細胞，激活炎癥信號分泌IL-6(Interleukin-6)等炎性細胞因子，進而亦阻斷骨骼肌內胰島素的信號傳導通路。近年來，美國臨床內分泌醫師學會撰寫的“關于2 型糖尿病β細胞衰竭共識”中指出[9]，β細胞功能缺陷是由基因決定的，其減退程度和病程具有一定的正相關性。全基因組研究表示，并不是所有基因均在胰腺中表達，仍有部分基因是在其他組織中表達。這些組織出現氧化應激、脂質過氧化等障礙時依舊會擾亂整體血糖代謝，并促使β細胞的功能走向衰竭，這一認識與中醫的整體觀念不謀而合，中藥治療后患者胰島素、C肽及GHbA1水平更為顯著地趨于正常水平。CRP是目前研究糖尿病患者炎癥狀態較熱門的標志物之一[10-11]，可直接或間接參與T2DM炎癥機制。在T2DM患者中，CRP與低密度脂蛋白膽固醇LDL-C密切相關[12-13],不可否認二者共同參與了胰島素抵抗的機制。國際糖尿病聯盟[14]《2012年全球2型糖尿病指南》解讀中指出，用CRP指導LDL-C的調節。而經中藥調節后，治療組患者血CRP及LDL-C均同幅度顯著下降。雖然本研究前期納入的樣本量不夠多，干預觀察的時間不夠長，有一定的不足之處，后期將進一步深入推進，但本研究結果仍有顯著的意義。需要說明的是，入組患者均有一定劑量西藥的干預，這并不影響研究的結果。非單一的中藥治療，一是符合倫理學要求，二是2組在用藥劑量及療程均按無差異入組，不影響研究結束時的統計學結果。

聯合“太陰陽明法”辨證施藥治療2型糖尿病，其機制可能是中藥在一定程度上調節β細胞分泌模式和改善β細胞分泌功能，通過調節人體后天之本達到氣血調和、陰陽平衡，從而糾正免疫紊亂，調節太陰濕化和陽明燥化的功能，可以更好地降低患者餐后2 h血糖，調節胰島素分泌，從減輕炎癥、降低游離脂肪酸的機制上改善胰島素抵抗，調節β細胞功能，為T2DM患者選擇降糖藥的減量和遠期停藥提供了不錯的治療方法和方案，值得臨床借鑒和推廣。