芪參益氣滴丸治療冠心病介入術(shù)后合并高血壓患者的預后研究

谷 豐 楊巧寧 白瑞娜 郗瑞席 董國菊 李立志 史大卓

(1 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院心功能科,北京,100091; 2 中國中醫(yī)科學院心血管病研究所,北京,100091)

《中國心血管病報告2016》中指出我國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段。據(jù)推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億,其中冠心病1 100萬,高血壓2.7億。高血壓是冠心病的獨立危險因素,高血壓可顯著提高冠心病患者主要不良心腦血管終點事件的發(fā)生。目前冠心病長期預后的研究報道較多,而對于冠心病合并高血壓的長期預后報道較少。本文提取了一項國際注冊的臨床研究(注冊號:ChiCTR-OOC-14005552)中芪參益氣滴丸治療冠心病PCI術(shù)后合并高血壓患者的臨床數(shù)據(jù),旨在評價芪參益氣滴丸治療冠心病介入術(shù)后合并高血壓患者的臨床預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年10月至2013年04月全國11個省市40家三級西醫(yī)、中醫(yī)或中西醫(yī)綜合醫(yī)院收治的冠心病介入術(shù)后合并高血壓的患者960例,按照是否使用芪參益氣滴丸分為觀察組(n=486)和對照組(n=474)。觀察組中男333例,女153例;平均年齡(61.2±8.9)歲;單支病變202例,雙支病變251例,三支病變33例;合并高血脂355例,糖尿病289例,腦卒中209例;吸煙者,飲酒者。對照組中男334例,女140例;平均年齡(60.27±9.93)歲;單支病變210例,雙支病變235例,三支病變29例;合并高血脂356例,糖尿病320例,腦卒中206例,降壓藥物2組患者全部服用。2組患者基線資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 2007年中華醫(yī)學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會公布的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[1]和2012年中華醫(yī)學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會發(fā)布的《非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南》[2]。

1.2.2 介入治療成功標準 1)血管造影成功:成功的PCI使冠狀動脈靶部位的管腔明顯擴大,殘余狹窄<50%,同時達到TIMI 3級血流;2)操作成功:指已達到造影成功的標準,同時住院期間無主要臨床并發(fā)癥(如死亡、心肌梗死、急診冠狀動脈旁路移植術(shù))。

1.2.3 中醫(yī)證型診斷標準 參照課題組前期發(fā)表的《血管重建術(shù)后冠心病相關(guān)證型辨證標準的研究》[3]。

1.3 納入標準 1)首次介入治療后的冠心病患者;2)經(jīng)成功介入治療,罪犯血管術(shù)后TIMI血流3級;3)18歲≤年齡≤90歲;4)既往有高血壓病史者;5)中醫(yī)辨證分型為氣虛血瘀證者;6)患者自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)介入治療失敗者;2)合并嚴重瓣膜性心臟病或嚴重肝(肝功能衰竭)、腎(尿毒癥)、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及惡性腫瘤患者;3)心功能Ⅳ級(NYHA分級法)的心力衰竭或EF<35%或需持續(xù)機械輔助性治療的患者;4)患者依從性較差,不易隨訪者;5)妊娠或準備妊娠婦女,哺乳期婦女;6)因精神、語言等因素而影響資料收集者;7)合并感染性或嚴重免疫系統(tǒng)疾病者。

1.5 脫落與剔除標準 1)已入組但未完成臨床觀察的病例,包括患者自行退出、失訪、依從性差、夾雜癥由醫(yī)師令其退出。脫落病例如有藥效數(shù)據(jù),則以最后1次主要療效指標結(jié)果轉(zhuǎn)為最終結(jié)果進行統(tǒng)計分析。2)不應入組但已入組的患者,包括誤納、誤診、1次藥未用和無任何檢測記錄者。剔除病例不作療效統(tǒng)計分析。但至少接受1次治療,且有至少1次安全記錄者,應參加不良反應分析。

1.6 治療方法 對照組:患者PCI治療后，給予西醫(yī)常規(guī)藥物治療(本研究無特殊規(guī)定)，包括抗缺血(硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI等)、抗血小板(阿司匹林合/或氯吡格雷)、抗凝(肝素或低分子肝素)、降壓藥及他汀類藥物等;觀察組患者,在上述治療基礎(chǔ)上,加服芪參益氣滴丸(天士力制藥集團股份有限公司,國藥準字Z20030139,生產(chǎn)批號:100615),1袋/次,3次/d,連續(xù)服用6個月,或達臨床事件的發(fā)生。2組患者均治療6個月,隨訪6個月。

表1 12個月主要終點事件發(fā)生情況[例(%)]

注:與對照組比較,*P=0.023<0.05

表2 12個月次要終點事件發(fā)生情況[例(%)]

注:與對照組比較,*P=0.047<0.05

1.7 觀察指標

1.7.1 主要療效指標 主要終點事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、再次血運重建)、次要終點事件(心力衰竭、心律失常、ACS再住院、腦卒中)及復合終點事件,分別在納入后1、2、3、4、5、6、12個月隨訪終點事件的發(fā)生情況。

1.7.2 次要療效指標

1.7.2.1 血瘀證計分 觀察2組患者入組時、治療1、3、6、12個月時血瘀證計分情況。

1.7.2.2 生命質(zhì)量 觀察2組患者入組時、治療后1、3、6、12個月時西雅圖心絞痛量表情況。

1.7.2.3 血壓 觀察2組患者入組時、治療后1、3、6、12個月時血壓控制情況。

1.7.3 不良反應 主要觀察出血事件和肝腎功能的變化。

2 結(jié)果

2.1 終點事件方面 隨訪期內(nèi),主要終點事件發(fā)生率方面,觀察組為9.05%,對照組為14.34%,2組間比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),即觀察組明顯低于對照組;次要終點事件發(fā)生方面,觀察組為11.52%,對照組為16.67%,2組間比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),即觀察組明顯低于對照組。見表1、表2。

2.2 2組生存分析比較 Kaplan-Meier生存函數(shù)估計顯示,12個月內(nèi)主要終點事件、次要終點事件發(fā)生方面,觀察組與對照組的生存函數(shù)間,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),即觀察組生存率明顯高于對照組。見圖1、圖2。

圖1 主要終點事件的生存分析

圖2 次要終點事件的生存分析

2.3 2組血瘀證計分比較 在治療1、3、6、12個月時,血瘀證計分均較入組時比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);在治療6、12個月時,血瘀證計分組間比較,觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組與對照組血瘀證計分比較分)

注:與入組時比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

表4 觀察組與對照組西雅圖心絞痛量表比較分)

注:與對照組比較,*P<0.05

2.4 2組西雅圖心絞痛量表比較 2組在治療1、3、6、12個月時,西雅圖心絞痛量表各維度評分較入組時比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與對照組比較,觀察組在治療1、3、6、12個月時,軀體受限程度方面,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),即觀察組明顯高于對照組;2組在治療1、3、12個月時,心絞痛發(fā)作情況方面組間比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),即觀察組明顯高于對照組;2組在治療12個月時,疾病認知程度方面組間比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),即觀察組明顯高于對照組。見表4。

2.5 2組血壓值比較 2組患者血壓在入組時后及組間比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 觀察組與對照組血壓值比較

2.6 不良反應 本試驗過程中未發(fā)生嚴重不良事件。觀察組未出現(xiàn)與研究藥物有關(guān)的不良事件及嚴重的出血事件。不良事件情況描述:觀察組有25例記錄發(fā)生不良事件,主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、胃脘部疼痛、咽痛、牙齦出血等;對照組有17例記錄發(fā)生不良事件,包括胃脘部疼痛、牙齦出血等,2組間不良事件發(fā)生率差別無統(tǒng)計學意義(P=0.259)。

3 討論

冠心病和高血壓病為心血管系統(tǒng)中最常見的疾病,早在20世紀60年代,人們便認識到高血壓作為冠心病的獨立危險因素,同時也是冠心病常見的并發(fā)癥之一,二者相互并發(fā)出現(xiàn),相互影響[4]。諸多流行病學調(diào)查顯示,冠心病患者常合并有多重心血管危險因素[5-6],其中高血壓目前被認為是冠心病患者最重要的危險因素。一項涉及全球52個國家參與的INTERHEART病例對照研究顯示[7],高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙是冠也病最主要危險因素,其中合并有高血壓的患者最具發(fā)病及死亡危險。國內(nèi)王薇等[8]在一項3253例住院冠心病患者合并多重危險因素的橫斷面現(xiàn)況調(diào)查中顯示,約有58.8%的合并有>2種的心血管危險因素,其中高血壓占76.4%。冠心病合并高血壓的高發(fā)病率、高危險性使得近年來冠心病合并高血壓人群越來越受到重視,臨床研究顯示控制高血壓能夠預防冠心病的發(fā)展,同時在正常血壓范圍內(nèi)進一步控制血壓能預防冠心病的發(fā)生[9]。因此本研究選取冠心病合并高血壓患者作為目標人群,以觀察該類人群的長遠期預后。

芪參益氣滴丸由黃芪、丹參、三七、降香組成,具有益氣養(yǎng)血,活血化瘀的效果[10]。方中君藥黃芪味甘,性微溫,益氣固表;臣藥丹參味微苦,性微寒,養(yǎng)血安神,活血調(diào)經(jīng);佐藥三七味甘,微苦,性溫,具有活血化瘀止痛的功效;使藥降香味辛,性溫,有行氣活血止痛之功。諸藥合用,以達到溫通心陽,益氣通脈,活血止痛之功效[11]。現(xiàn)代藥理學研究表明,芪參益氣滴丸具有顯著增加心肌收縮力,減少心肌纖維化,抑制心室重構(gòu)[12],改善心肌能量代謝,抗血小板聚集[13],促進血管重生[14],抗炎[15],抑制心肌細胞凋亡[16]等作用。同時日益增多的臨床研究亦顯示出芪參益氣滴丸在冠心病心絞痛[17]、心力衰竭[18]的臨床療效。基于芪參益氣滴丸在心血管方面的顯著治療優(yōu)勢,本研究選取其作為治療冠心病合并高血壓的干預藥物,以觀察其治療冠心病合并高血壓的臨床優(yōu)勢。

終點事件方面,本研究以終點事件為主要療效指標,評價芪參益氣滴丸治療冠心病PCI術(shù)后合并高血壓患者1年內(nèi)的療效和安全性的臨床研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),芪參益氣滴丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的觀察組主要終點事件發(fā)生率為9.05%,較西醫(yī)常規(guī)治療對照組(14.34%)絕對降低了5.29%(P<0.05);觀察組次要終點事件發(fā)生率為11.52%,較對照組(16.67%)絕對降低了5.15%(P<0.05)。在Min Goo Lee的研究[19]中,冠心病合并高血壓患者接受西醫(yī)常規(guī)干預的663例PCI后12個月主要終點事件發(fā)生率為22.9%,高于本研究西醫(yī)常規(guī)干預對照組的14.34%的發(fā)生率;主要原因可能是:1)研究對象的人口學、疾病特征存在差異;2)本研究雙聯(lián)抗血小板干預至少1年,藥物干預較規(guī)范;3)PCI技術(shù)的日益成熟,使因PCI技術(shù)原因?qū)е碌牟涣际录p少。

生命質(zhì)量和血瘀證計分方面,在2組患者生命質(zhì)量、血瘀證計分的比較中,本研究發(fā)現(xiàn):觀察組改善患者的生命質(zhì)量和血瘀證計分情況優(yōu)于對照組。

上述研究表明與西醫(yī)常規(guī)干預比較,芪參益氣滴丸改善了冠心病介入術(shù)后合并高血壓患者的1年預后;但在血壓控制方面,2組間未顯示明顯差異,可能與本研究患者入組時血壓控制較理想,同時在隨訪過程中降壓藥物的規(guī)范使用有關(guān)。