一起狂犬病病毒和HIV雙暴露事件臨床處置分析

李麗 馬成杰 楊松 于鳳婷 李輝 李蔚莉 梁再燕 楊思園 王凌航

100015北京,首都醫科大學附屬北京地壇醫院感染病急診

狂犬病是由狂犬病病毒引起的以侵犯中樞神經系統為主的急性人獸共患傳染病，多見于犬、狼、貓等肉食動物，人多因被病獸咬傷而感染。其中犬咬傷，是目前世界范圍內人狂犬病發病的主要傳播途徑[1]。除此之外，在一犬傷多人事件中，當暴露者破損的皮膚粘膜與其他傳染性疾病如HIV、HBV、HCV等感染者的血液接觸時，存在因短期血液、體液滯留犬只口腔造成水平傳播的風險，尤其是開放性傷口暴露于傳染性體液時[2-3]。此時進行針對潛在感染病原的規范化暴露后預防處置(post-exposure prophylaxis，PEP)亦十分重要。

2016年2月北京地壇醫院處置了一起一犬傷多人事件，肇事藏獒1 h內接連咬傷9人，其中被咬傷的第3例為HIV陽性者。本文對暴露事件的處理和預防情況做系統分析，為狂犬病病毒和HIV雙暴露后預防提供處置路徑探討。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 2016年2月16日北京地壇醫院感染病急診接診的一犬傷多人的9例暴露者。

1.2 方法 采用描述性流行病學方法對這起事件的暴露人群個人信息、暴露部位和等級、傷口數目和位置、傷后處置、免疫接種和轉歸情況進行分析。

1.3 數據處理 運用Excel 2007建立數據表，錄入數據并進行分析。

2 結果

2.1 暴露人群情況 9例暴露者均為發生地附近居民，其中男性7人，女性2人，年齡13～58歲。咬傷部位:手部1人，上肢1人，下肢5人，足部2人。參照《狂犬病暴露預防處置工作規范(2009年版)》進行狂犬病暴露分級:接觸或者喂養動物，或者完好的皮膚被舔為Ⅰ級；裸露的皮膚被輕咬，或者無出血的輕微抓傷、擦傷為Ⅱ級；單處或者多處貫穿性皮膚咬傷或者抓傷，或者破損皮膚被舔，或者開放性傷口、黏膜被污染為Ⅲ級。9例暴露者暴露級別:Ⅱ級1人、Ⅲ級8人。其中第3例被咬傷的HIV陽性者，接受高效抗逆轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)3年，CD4+T細胞計數139 cells/μl，病毒載量614拷貝/ml。按犬咬傷的先后順序編號，暴露人群基本資料及暴露情況見表1。

表1 暴露人群基本資料及暴露情況Tab.1 Basic information and exposure of victims

2.2 狂犬病暴露后預防情況 9例暴露者均按照《狂犬病暴露預防處置工作規范(2009年版)》要求進行了傷口處理，用弱堿性季銨鹽類傷口沖洗液(盛大康城公司)和流動無菌清水進行交替沖洗、沖洗至少15 min，徹底沖洗后用2%碘酒對傷口進行全面消毒。并在咬傷后及時按5針法免疫程序接種狂犬病疫苗(遼寧成大生物股份有限公司生產，批號為20141134)，即:0 d(注射當天)、3 d、7 d、14 d、28 d各注射狂犬病疫苗1個劑量(0.5 ml)。7例Ⅲ級暴露者使用狂犬病人免疫球蛋白20 IU/kg(廣東雙林生物制藥有限公司，批號為20140102)作傷口周圍的浸潤注射，并進行抗破傷風處理和抗生素使用以控制狂犬病病毒以外的其他感染。

2.3 HIV暴露后預防情況 根據2014年WHO發布的HIV暴露后預防指南[4]進行局部處理、危險度評估(包括對暴露級別和暴露源級別的評估)及PEP。9例暴露者在暴露當天均行血常規、肝腎功能、HIV抗體、乙肝五項、丙肝抗體檢測，均排除了乙肝、丙肝，除1例HIV陽性者外，其余8例均為HIV陰性。暴露當天，在驚恐狀態下，9例同時暴露者無法有效描述犬只傷人順序，知曉其中1例暴露者HIV陽性后，其他暴露者均恐慌，要求予以HIV暴露后預防，故在未確定暴露順序前8例HIV陰性者根據藥物可及性均盡早實施PEP用藥AZT+3TC+KLC 方案，即:齊多夫定(AZT)300 mg，2 次/d；拉米夫定(3TC)300 mg，1次/日；克力芝 (KLC)500 mg，2次/d；共服藥28 d。暴露第2天當仔細回憶一犬傷多人的順序后，在咬傷HIV陽性者前兩例暴露者終止了HIV PEP治療，其余6例暴露者繼續服用PEP藥物。服藥期間注意監測血象、肝腎功能等藥物不良反應。

2.4 暴露人員隨訪 對9例暴露者進行隨訪，按時全程接種狂犬病疫苗，同時予以心理疏導。隨訪6個月，9例暴露者全部完成了完整的狂犬病疫苗接種程序，隨訪期間無狂犬病病例出現。6例同時接受了PEP的暴露者中5例完成了PEP 28 d療程，1例因嚴重消化道不良反應而中止治療。服藥后2周、4周復查血常規、肝腎功能，無肝腎功能損害，其中1例出現貧血。6例HIV陰性暴露者分別于4周、8周、12周檢測HIV抗體結果均為陰性。暴露人群HIV PEP時間及隨訪結果見表2。

表2 暴露人群HIV暴露后預防處置時間及隨訪結果Tab.2 HIV PEP and follow up of victims

3 討論

由于近年來人們生活水平提高，人類飼養寵物的種類增加，動物致傷率也逐步提高。目前對于狂犬病仍無特異的有效治療，發病后幾乎100%死亡。因此，做好狂犬病暴露后的處置工作是預防狂犬病的唯一有效手段。一犬傷多人事件發生后，對所有暴露者及時規范進行傷口沖洗消毒和全程接種狂犬病疫苗，Ⅲ級暴露者局部浸潤注射狂犬病免疫球蛋白，隨訪6個月未發生狂犬病病例。說明及時、科學和徹底的PEP能夠有效避免狂犬病的發生。

及時和適當的傷口處置是預防狂犬病的首要且最重要的步驟。局部傷口處理的作用在于在狂犬病病毒達到神經末梢之前，盡量減少甚至全部清除由動物咬抓所帶入的病毒。傷口處理應在暴露后立即進行，處理的時間越早越好，即使幾小時或數日后，也不應忽視。局部處理包括立即沖洗和清洗傷口，用20%的肥皂水(或者其他弱堿性清潔劑)和一定壓力的流動清水交替徹底清洗、沖洗所有咬傷和抓傷處至少15 min。其次用2% ～3%碘酒(碘伏)或者75%酒精涂擦傷口。一般不做縫合包扎，確需縫合的，在做完清創消毒后，應先用狂犬病免疫球蛋白做傷口周圍的浸潤注射，數小時后(不低于2 h)再行縫合和包扎。動物實驗表明，局部傷口處置可以將狂犬病發病機率降低高達80%[5]。

被疑似狂犬病動物咬傷之后，即使在暴露后立即注射狂犬病疫苗，暴露者僅在注射第1劑狂犬病疫苗14 d后產生保護性中和抗體(≥0.5 IU/ml)。因此，盡管及時傷口處置和全程注射狂犬病疫苗，傷口嚴重的暴露者仍有發生狂犬病可能。因此在這些人中，注射狂犬病免疫球蛋白，中和傷口中的狂犬病病毒，對于降低狂犬病的發病風險具有重要意義。

HIV暴露后預防用藥要求在暴露后72 h內服用，越早越好。動物研究發現，暴露后超過24～36 h服用藥物可能無法阻斷感染[6]。所以，通常建議最好在暴露后2 h內服藥。我國指南推薦，根據暴露源風險高低及暴露情況不同，可以采用基礎方案(兩聯藥物)或者強化方案(三聯藥物)。本研究中，7名暴露者在暴露后及時采取了三聯藥物的PEP方案。因齊多夫定顯著的骨髓抑制，限制了臨床應用。2016年4月，美國疾病預防控制中心更新了性暴露、靜脈吸毒及其他 HIV非職業暴露后預防(nPEP)指南[7]，對于成人和年齡≥13歲的青少年，預防用藥組合首選恩曲他濱替諾福韋1片QD+拉替拉韋400 mg Q12 h或者多替拉韋50 mg QD。2017年加拿大HIV暴露前預防和非職業性暴露后預防指南[8]推薦恩曲他濱替諾福韋、拉替拉韋作為HIV非職業暴露后預防的一線藥物，在抗HIV活性、不良反應、藥物相互作用方面具有顯著優勢。本文中根據當時醫院抗病毒藥物可及性選擇了AZT+3TC+KLC方案做暴露后預防，通過隨訪也起到了暴露后預防的效果。

本文對所有暴露者進行狂犬病暴露后隨訪，盡管隨訪6個月無狂犬病病例發生，尤其是HIV患者，但遺憾的是接種狂犬病疫苗后未進行狂犬病病毒中和抗體滴度檢測。一般來說，由于CD4+T細胞數量減少，癥狀性HIV感染人群對T細胞依賴性抗原(如白喉、破傷風、脊髓灰質炎病毒和流感疫苗)的免疫反應較低。Gelinck等[9]報道，30例HAART治療近4年的HIV患者和18例健康人同時注射相同劑量的(0.1 ml)狂犬病疫苗，注射2周、4周后HIV患者的狂犬病病毒中和抗體IgG和IgM明顯低于正常對照組。因此有必要檢測注射狂犬病疫苗后狂犬病病毒中和抗體滴度，來判斷此類人群的免疫應答情況。對于此類免疫功能低下特殊人群，是否需要加大疫苗劑量或增加疫苗的注射次數來提高疫苗的有效率，尚需要進一步研究。

利益沖突 無