長期口服益生菌片對非酒精性脂肪性肝病患者腸道菌落和血清肝纖維化指標(biāo)水平的影響

朱文正

作者單位： 317000浙江省臨海，臨海市中醫(yī)院

目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發(fā)病機(jī)制尚未研究透徹，其病因可能與基因遺傳、胰島素抵抗、肥胖和高脂血癥等有關(guān)[1]。有研究提出腸道菌群可以通過“腸-肝循環(huán)”影響肝臟疾病發(fā)展，而腸道菌群的改變是NAFLD轉(zhuǎn)歸的一個(gè)重要因素[2]。筆者探討長期口服益生菌的干預(yù)性治療對NAFLD患者腸道菌落及血清肝纖維化的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用方便抽樣法選取2015年1月至2018年2月浙江省臨海市中醫(yī)院診斷為NAFLD患者350例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會2010年修訂版NAFLD防治指南[3]，無飲酒史或飲酒含乙醇量＜140g/周（女性＜70g/周）；（2）B超、CT造影，或者肝活檢病理確診；（3）患者在治療前6個(gè)月未服用腸道益生菌制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）營養(yǎng)不良、全胃腸外營養(yǎng)、藥物毒物中毒等繼發(fā)NAFLD；（2）肝功能失代償；（3）病毒性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃约案闻K惡性腫瘤等。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各175例。觀察組男138例，女37例；年齡 47～ 72歲，平均年齡（59.32±12.61）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（23.64±3.05）；平均病程（5.37±2.41）年。對照組男125例，女50例；年齡48～77歲，平均年齡（63.03±13.32）歲；平均BMI 為（24.08±4.62）；平 均 病 程（4.97±3.11）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組患者采用NAFLD常規(guī)治療方案，包括口服多烯磷脂酰膽堿膠囊（賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20059010），456 mg/次（2 粒/次），3次/d，1個(gè)月后劑量可減至每次1粒；結(jié)合飲食調(diào)整、有氧運(yùn)動、控制體質(zhì)量、適當(dāng)服用降糖藥和降脂藥。觀察組患者在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合服用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S19980004），4片/次，3次/d。兩組療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組肝臟B超檢查、腸道菌落、血清肝纖維化指標(biāo)和血生化指標(biāo)水平。腸道菌群檢測：采集患者大便，采用熒光定量PCR技術(shù)檢測雙歧桿菌和大腸桿菌數(shù)目，計(jì)算腸道微生物定植抗力（B/E），B/E=雙歧桿菌/大腸桿菌比值。B/E≥1表示正常；B/E＜1表示菌群紊亂，對致病菌在腸道重度定植和增殖的抵抗力下降。血清肝纖維化指標(biāo)：空腹采血，放射免疫分析法檢測層黏連蛋白（LN）、血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）。血生化指標(biāo)：尿素氮、肌酐、三酰甘油、總膽固醇。治療6個(gè)月后，B超和采血復(fù)查上述指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，等級資料比較采用非參數(shù) Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組B超結(jié)果比較 兩組治療前脂肪肝病理分級差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.670，P＞0.05）；治療后兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.246，P ＜0.05）。見表1。

兩組治療前超聲波衰減系數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組腸道菌落檢測結(jié)果比較 兩組治療前腸道菌落差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后雙歧桿菌數(shù)、大腸桿菌數(shù)、B/E均高于對照組（均P＜0.05）。觀察組治療后腸道菌群數(shù)目高于治療前（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較 兩組治療前肝纖維化指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組的LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C均高于對照組（均P＜0.05）。見表 4。

2.4 兩組血生化指標(biāo)比較 兩組治療前血生化指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組尿素氮、肌酐、三酰甘油、總膽固醇指標(biāo)均低于對照組（均P＜0.05）。見表5。

2.5 不良反應(yīng) 對照組腹瀉1例，惡心1例；觀察組主訴胃部不適1例。不良反應(yīng)較輕均未停止用藥。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為1.14%，觀察組為0.57%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組脂肪肝病理分級比較 例（%）

表2 兩組超聲波衰減系數(shù)比較

表3 兩組腸道菌落比較 log copies/g

表4 兩組肝纖維化指標(biāo)比較ng/ml

表5 兩組血生化指標(biāo)比較

3 討論

有研究表明NAFLD患者腸道菌群紊亂程度與NAFLD肝臟脂肪病變和纖維化成正相關(guān)[4]。袁麗等[5]研究表明，相對于單獨(dú)使用多烯磷脂酰膽堿保肝治療，聯(lián)合益生菌治療可顯著增多患者腸道菌落數(shù)目，肝功能和脂代謝紊亂均得到不同程度的改善。

本研究中，觀察組運(yùn)用益生菌治療后，雙歧桿菌和大腸桿菌數(shù)目相較對照組有顯著增加，其腸道微生物定植抗力明顯提升。這說明益生菌的存在，改善了人體腸道菌群結(jié)構(gòu)和免疫代謝，調(diào)節(jié)了腸道微生態(tài)，在維持菌群平衡、抑制有害細(xì)菌過度增長上有著不可忽視的作用。這與陳默等[6]的觀點(diǎn)相符，而且益生菌治療NAFLD相比抗生素和手術(shù)治療更加安全、經(jīng)濟(jì)。

除了腸道菌群改變，研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上服用益生菌，治療后經(jīng)B超復(fù)查，肝臟的超聲波衰減系數(shù)值有所下降，肝臟脂肪變性減輕，脂肪肝分級程度由54.86%輕度、38.28%中度和 6.86%重度下降至39.43%輕度、36.00%中度和4.00%重度，20.57%的患者脂肪肝消退。這一結(jié)果與楊文等[7]研究結(jié)果類似。

本文結(jié)果還顯示益生菌治療后，觀察組的LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C顯著高于對照組和治療前水平，肝臟纖維化程度減輕。血生化指標(biāo)中，尿素氮、肌酐、三酰甘油、總膽固醇的含量也顯著低于對照組和治療前水平（均P＜0.05）。因此，筆者認(rèn)為長期服用適量的益生菌，有助于腸道菌群平衡，提高腸道菌落數(shù)目，顯著提升腸道微生物定植抗力，并且能夠調(diào)節(jié)血脂代謝，改善肝臟纖維化，減輕脂肪肝病變程度。故益生菌對治療NAFLD有一定效果，值得臨床推廣。