靜息態fMRI技術觀察肝性腦病患者雙側蒼白球與全腦網絡連接的改變研究*

任宏偉，高志華

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）是以代謝紊亂為特征的中樞神經系統功能失調綜合征，其臨床表現相對復雜、多變，主要有認知功能減退、行為改變和肝昏迷[1，2]。臨床上，按照臨床癥狀進一步劃分為輕微型肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）和明顯肝性腦病（overt hepatic encephalopathy，OHE），前者無精神或意識障礙的臨床癥狀，但通過定量神經心理測驗或腦電圖等檢查可發現異常，且易于發展成為癥狀型HE，后者臨床癥狀明顯。近年來，靜息態血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygenation level-dependent functional MRI，BOLD-fMRI）以其無創和簡單易行的優勢在神經精神疾病評價中得到了廣泛的應用[3]，其中功能連接法運用得最多，能夠在空間上反映腦區的時間相關性，是評價HE患者腦功能的重要手段[4-6]。本文采用種子體素相關性腦功能網絡連接法分析了HE患者靜息狀態下雙側蒼白球區域與全腦功能網絡連接情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年2月～2017年6月武漢科技大學附屬天佑醫院診治的OHE患者28例，男15例，女13例；年齡45～63歲，平均年齡為（53.6±9.8）歲；MHE患者30例，男16例，女14例；年齡42～66歲，平均年齡為（54.8±11.2）歲。HE符合臨床診斷標準，MHE經A型數字連接試驗（number connection test A，NCT-A）、數字符號測試（digit symbol test，DST）和神經心理學測試診斷[7]。排除標準：（1）因腫瘤、腦卒中、腦外傷等導致的精神障礙或服用精神類藥物；（2）存在MR檢查禁忌證或頭振動幅度較大者。另選同期入選檢查的30例健康人作為正常健康人，男性16例，女性14例；年齡48～65歲，平均年齡為（55.2±8.8）歲。

1.2 MR掃描 使用荷蘭Philips Achieva Interval 3.0T MR掃描儀進行成像數據采集。掃描前，囑受試者閉眼、安靜，放松休息、保持清醒狀態，避免吞咽動作，盡量保持頭部靜止，并用海綿墊固定其頭部。采用梯度回波（GRE-EPI）序列。具體參數：TR 2000 ms，TE 30 ms，反轉角 90°，矩陣 64×64，視野240 mm×240 mm，每次采集180個時間點。采用DPARSFA軟件預處理fMRI數據，去除前10個時間點。相關參數設置：頭動校正、時間層校正、空間標準化（3 mm×3 mm×3 mm），接著利用高斯核函數加以平滑，全寬半高值=8 mm，去線性漂移，將6個頭動參數、全腦平均信號、腦白質平均信號、腦脊液信號作為協變量進行回歸，低頻濾波處理信號（0.01～0.08 Hz）。在自動解剖標記模板（automated anatomical labeling，AAL）上找到雙側蒼白球區域作為種子點。采用Pearson相關性檢驗分析每個雙側蒼白球與全腦每個區域的相關程度，接著對r值進行Fisher Z變換，計算出接近正態分布的Z值，計算公式：z=0.5×log[（1+r）/（1-r）]，所求數值為腦區兩個點間的連接強度。

1.3 統計學處理 應用SPSS 13.0統計學軟件，計量資料以（±s）表示，采用單因素方差分析，組間比較采用F檢驗，兩組血氨水平的比較采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，各組間腦網絡連接的差異采用F檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般臨床資料和神經心理學量表測試結果比較 三組間性別和年齡差異均無統計學意義（P均＞0.05），而三組NCT-A和DST評分結果間比較有統計學差異（F=72.585，F=41.694，P均 ＜0.001）；OHE組血氨水平、NCT-A和DST評分結果與MHE組比，差異有統計學意義（P＜0.001，表 1）。

表1 各組年齡性別、血氨和神經心理學量表測試結果 [%，（±s）]比較

表1 各組年齡性別、血氨和神經心理學量表測試結果 [%，（±s）]比較

例數 男性 年齡（歲） 血氨（μmol/L） NCT-A DST OHE 28 15（53.5） 53.6±9.8 110.1±56.8 64.1±11.9 30.2±8.5 MHE 30 16（53.3） 54.8±11.2 22.4±8.3 73.3±11.5 25.5±6.6健康人 30 16（53.3） 55.2±8.8 - 42.3±6.5 42.6±7.3 F/t/x2 0.12 0.21 8.367 72.585 41.694 P 0.81 0.819 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 三組左側蒼白球與全腦功能網絡連接情況比較 經方差分析結果顯示，三組左側蒼白球與全腦網絡連接存在差異的腦區主要分布在左側尾狀核、顳葉、頂葉，也見于部分額葉和枕葉。與健康人比，OHE組有4個腦區間的功能連接減弱，有4個腦區間的功能連接增強（圖1）；與健康人比，MHE組有3個腦區間的功能連接減弱，未發現連接增強的腦區（圖2）；與MHE組比，OHE組有2個腦區間的功能連接減弱，有2個腦區間的功能連接增強（圖 3，表 2）。

2.3 三組間右側蒼白球與全腦功能網絡連接情況比較 經方差分析結果顯示，三組右側蒼白球與全腦網絡連接存在差異的腦區主要分布在右側尾狀核、顳葉、額葉。與健康人比，OHE組有3個腦區間的功能連接減弱，有2個腦區間的功能連接增強（圖1）；與健康人比，MHE組有3個腦區間的功能連接減弱，未發現連接增強的腦區（圖2）；與MHE組比，OHE組有2個腦區間的功能連接減弱，有1個腦區間的功能連接增強（圖3，表3）。

表2 三組間左側蒼白球與全腦功能網絡連接情況比較

表3 三組間右側蒼白球與全腦功能網絡連接情況比較

圖1 OHE患者顱腦MRI表現 顯示與健康人比存在差異的腦網絡連接區域

圖2 MHE患者顱腦MRI表現 顯示與健康人比存在腦網絡連接差異的腦區

圖3 OHE患者顱腦MRI表現 顯示與MHE組比存在腦網絡連接差異的腦區

3 討論

種子體素相關性分析作為無創分析腦功能的手段，是按照經驗知識進-步劃定所分析疾病的有關腦區，以此作為種子區，接著對種子區與其他區域相關系數進行計算，以分析兩者間功能連接的強度，現如今在神經病理機制的研究中得到了廣泛的應用。對HE患者的磁共振成像數據分析發現雙側基底核區有錳蓄積，而且能在T1WI上可以看到逐步增加蒼白球區域的高信號[8]。僅僅依賴于神經心理學的試驗進行診斷是有局限性的，無法對潛在的病理學改變進行分析。而在神經心理學試驗的基礎上，通過MRI和磁共振波譜（MRS）檢測手段能更清楚地了解HE的發病機制。

本研究應用基于體素的相關分析探討HE患者雙側蒼白球區域與全腦的功能網絡連接狀況，結果顯示大部分HE患者有蒼白球與全腦網絡連接障礙，病變多集中在額葉、頂葉和顳葉。有國外學者對HE患者行正電子計算機斷層（PET）掃描并分析相關數據，發現其腦血流量及葡萄糖代謝率發生重新分布。OHE患者左側蒼白球與右側梭狀回之間連接下降，梭狀回位于視覺聯合皮層中底面，其主要功能是情緒感知，考慮到HE患者的情緒失常或許與梭狀回有密切的聯系。而且，梭狀回還負責物體次級分類的識別，而枕下回和枕上回的主要功能包括處理視覺信息。OHE組右側梭狀回、右側枕下回和左側蒼白球的功能連接改變以及MHE組右側枕上回與左側蒼白球的功能連接的改變，可能與HE患者視覺通路損傷有關聯。楔前葉位于頭頂葉內側部分，相關研究顯示其與一些高水平的認知功能存在密切聯系，例如參與情景記憶提取和視空間信息整合等各個方面。本研究OHE組較MHE組在右側楔前葉與左側蒼白球之間功能連接改變更明顯，可能與HE患者的情景記憶障礙和自我相關的信息處理有一定的關聯。額葉作為大腦發育中最高級的部分，位于大腦的前部，額上回、額中回和左中央前回均是其主要的腦回，參與執行、記憶、情緒等功能。通過對HE患者的影像學觀察分析，該腦區與蒼白球有減弱的腦網絡連接，推測HE患者記憶功能和執行功能受到了損害。

在以右側蒼白球為種子點的基于體素的相關分析結果發現，OHE組較健康人在額葉多個區域包括左側島蓋部額下回、右側三角部額下回和右側額中回的連接減弱，提示OHE患者額葉區域功能出現了失調。與健康人比較，MHE組沒有發現顯著連接增強的腦區，提示MHE患者可能有腦功能的異常，然而與OHE組比較，該組患者其他腦區的代償功能相對更弱。角回作為大腦后部一個重要的聯合區，如果右側角回受到了損害，則會影響注意力、視覺整合，而且難以理解文字符號的意義。

基底節區域與神經通路例如精神運動行為、情緒、認知等有著密切的聯系。研究認為，基底神經節與許多皮質區之間存在復雜的神經元連接，皮質-基底核-丘腦環路的破壞可能影響HE患者的神經認知功能。本文以雙側蒼白球作為種子點的基于體素相關分析，結果顯示HE患者皮層區域與蒼白球功能網絡存在廣泛的異常，而且功能連接以總體減弱為主。